UGT1A2 Inhibitoren

Gängige UGT1A2 Inhibitors sind unter underem Atazanavir CAS 198904-31-3, Indinavir CAS 150378-17-9, Ketoconazole CAS 65277-42-1, Lopinavir CAS 192725-17-0 und Mifepristone CAS 84371-65-3.

Zu den chemischen Inhibitoren von UGT1A2 gehören eine Reihe von Verbindungen, die direkt an das aktive Zentrum des Enzyms binden können, was zu einer Verringerung seiner Glucuronidierungsaktivität führt. Atazanavir beispielsweise bindet kompetitiv an die aktive Stelle von UGT1A2, d. h. an den Bereich des Enzyms, in dem sich normalerweise Substratmoleküle für den Glucuronidierungsprozess anlagern. Diese kompetitive Bindung bedeutet, dass Atazanavir den Substraten den Zugang zum aktiven Zentrum verwehrt und somit das Enzym an der Ausübung seiner Funktion hindert. In ähnlicher Weise üben Indinavir, Lopinavir und Nelfinavir ihre hemmende Wirkung aus, indem sie das aktive Zentrum von UGT1A2 besetzen und dadurch die Fähigkeit des Enzyms, die Konjugation von Glucuronsäure mit seinen Substraten zu katalysieren, direkt behindern.

Darüber hinaus hemmen Verbindungen wie Ketoconazol und Mifepriston UGT1A2, indem sie mit dem aktiven Zentrum interagieren, aber sie können auch Konformationsänderungen in der Struktur des Enzyms hervorrufen, die seine Bindungsaffinität für natürliche Substrate negativ beeinflussen können. Ritonavir und Simeprevir binden wie die anderen genannten Inhibitoren an das aktive Zentrum von UGT1A2, können aber auch die tertiäre oder quaternäre Struktur des Enzyms beeinflussen, was zu einem Verlust der enzymatischen Aktivität führt. Andererseits wird angenommen, dass die Bindung von Tipranavir die Struktur des Enzyms verändert und es daran hindert, seine normale Funktion zu erfüllen. Valproinsäure und Gemfibrozil hemmen UGT1A2 in kompetitiver Weise, wodurch die Bindung der Substrate des Enzyms gehemmt und der Glucuronidierungsprozess behindert wird. Die Interaktion von Sorafenib mit UGT1A2 schließlich behindert die Aktivität des Enzyms durch direkte Bindung, wodurch der für die biologische Funktion des Enzyms wesentliche Glucuronidierungsprozess behindert wird. Jeder dieser Inhibitoren wirkt durch direkte Bindung an UGT1A2 in einer Weise, die seinen natürlichen enzymatischen Zyklus hemmt und es daran hindert, seine physiologische Funktion der Metabolisierung verschiedener endogener und exogener Verbindungen durch Glucuronidierung zu erfüllen.