GnT-IVB Inhibitoren

Gängige GnT-IVB Inhibitors sind unter underem Swainsonine CAS 72741-87-8, Deoxynojirimycin CAS 19130-96-2, Castanospermine CAS 79831-76-8, Deoxymannojirimycin hydrochloride CAS 84444-90-6 und Celgosivir.

Chemische Inhibitoren von GnT-IVB wirken in erster Linie, indem sie die Substratverfügbarkeit des Enzyms stören, die für seine Glykosyltransferase-Aktivität unerlässlich ist. Swainsonin zum Beispiel behindert die Funktion der Mannosidase II, was zu einer Anhäufung von fehlgefalteten Glykoproteinen führt. Diese Störung behindert die Bildung von Substratglykoproteinen, die GnT-IVB normalerweise modifiziert. In ähnlicher Weise behindern Deoxynojirimycin und Castanospermin, beides Glucosidase-Inhibitoren, die ordnungsgemäße Faltung und den Zusammenbau von N-gebundenen Glykoproteinen, die wichtige Substrate für GnT-IVB sind. Indem sie die Verarbeitung von N-Glykanen behindern, schränken diese Inhibitoren die Verfügbarkeit von Substraten für GnT-IVB ein und hemmen so indirekt dessen Aktivität. Das Prodrug Celgosivir, ein Derivat von Castanospermin, und Salacinol hemmen beide Alpha-Glucosidasen, was zu einer unsachgemäßen Faltung von Glykoproteinen und einer geringeren Substratverfügbarkeit für GnT-IVB führt.

Andere Inhibitoren wie Miglitol und Voglibose zielen ebenfalls auf Alpha-Glucosidase-Enzyme ab, die am Trimmen von Glykanstrukturen auf Glykoproteinen beteiligt sind, wodurch der Substratpool für GnT-IVB weiter reduziert wird. Die Hemmung von O-GlcNAcase durch PUGNAc kann die O-GlcNAc-Modifikation von Proteinen erhöhen, was die für GnT-IVB-Substrate erforderliche N-Glykanverarbeitung beeinträchtigen kann. Kifunensin, ein Mannosidase I-Inhibitor, verhindert die Verarbeitung von Oligosacchariden auf Glykoproteinen, was zu einer Abnahme komplexer N-Glykane führt, auf die GnT-IVB für seine Funktion angewiesen ist. Nojirimycin, das einen ähnlichen Hemmmechanismus aufweist, behindert die Reifung von N-Glykanen. Isofagomin schließlich behindert durch die Hemmung der Glucosidase die angemessene Faltung und Verarbeitung von Glykoproteinen und vermindert so die Wirksamkeit von GnT-IVB, indem es den verfügbaren Pool an Substratglykoproteinen reduziert. Insgesamt zielen diese chemischen Inhibitoren auf verschiedene Aspekte der Glykoproteinverarbeitung und -reifung ab, die kritische Schritte bei der Herstellung von GnT-IVB-Substraten sind, und hemmen somit wirksam die Aktivität des Enzyms.