TPCK Inhibitoren

Gängige TPCK Inhibitors sind unter underem E-64 CAS 66701-25-5, Leupeptin hemisulfate CAS 55123-66-5, Phosphoramidon CAS 119942-99-3, AEBSF hydrochloride CAS 30827-99-7 und Bestatin CAS 58970-76-6.

Chemische Inhibitoren von TPCK funktionieren über verschiedene biochemische Mechanismen, um ihre Aktivität zu stoppen. Nα-Tosyl-L-Lysinchlormethylketon (TLCK) greift die Funktionalität von TPCK an, indem es den Histidinrest, der für seine katalytische Wirkung wesentlich ist, spezifisch verändert. Durch diese kovalente Veränderung wird das aktive Zentrum blockiert, wodurch TPCK inaktiv wird. In ähnlicher Weise richtet sich E-64 an TPCK, indem es eine irreversible Bindung mit einem wichtigen Cysteinrest innerhalb des aktiven Zentrums eingeht, eine entscheidende Interaktion für die Enzymfunktion von TPCK. Die Bindung von E-64 führt somit zu einer dauerhaften Hemmung. Leupeptin hemmt dieses Protein ebenfalls, allerdings in reversibler Weise, indem es mit dem Serin des aktiven Zentrums interagiert, eine Interaktion, die rückgängig gemacht werden kann, so dass die TPCK-Aktivität wiederhergestellt werden kann. Ein weiterer Inhibitor, Pepstatin A, erreicht die Hemmung durch Bindung an Asparaginsäurereste im aktiven Zentrum von TPCK, wodurch seine proteolytische Aktivität effektiv blockiert wird.

Phosphoramidon, ein weiterer Inhibitor, hemmt TPCK, indem es das Zink-Ion an der aktiven Stelle chelatiert, eine notwendige Komponente der Metalloprotease-Funktion. AEBSF hemmt TPCK auch durch kovalente Modifizierung des Serinrests im aktiven Zentrum. Dadurch wird die Spaltung von Peptidbindungen verhindert, ein grundlegender Aspekt der Rolle von TPCK. Bestatin wirkt als kompetitiver Inhibitor, indem es das aktive Zentrum besetzt und den Zugang des Substrats zu TPCK verhindert, wodurch seine Aminopeptidase-Aktivität gehemmt wird. Chymostatin und Antipain sind beides Inhibitoren, die an das aktive Zentrum binden und die proteolytische Spaltung blockieren: Chymostatin durch Bindung an die aktive Stelle der Chymotrypsin-ähnlichen Serinprotease und Antipain durch reversible Bindung und Blockierung der Proteinspaltung. Aprotinin bildet einen engen Komplex mit der Proteasedomäne von TPCK, was zur Hemmung seiner Proteinaseaktivität führt. MG-132 und Lactacystin schließlich verhindern den Abbau von Proteinsubstraten, indem sie die Proteasom-Aktivität von TPCK hemmen. MG-132 tut dies, indem es die Proteasom-Aktivität blockiert, während Lactacystin spezifisch an den aktiven Threonin-Rest bindet, der für die katalytische Aktivität von TPCK innerhalb des Proteasom-Komplexes notwendig ist. Jede Chemikalie hemmt TPCK auf einzigartige Weise, indem sie auf unterschiedliche Aspekte ihrer molekularen Funktionalität abzielt.