Sec62 Inhibitoren

Gängige Sec62 Inhibitors sind unter underem Thapsigargin CAS 67526-95-8, Tunicamycin CAS 11089-65-9, Eeyarestatin I CAS 412960-54-4, Brefeldin A CAS 20350-15-6 und MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6.

Chemische Inhibitoren von Sec62 können dessen Funktion durch verschiedene Mechanismen im Zusammenhang mit der Proteinsynthese und den Translokationsprozessen des endoplasmatischen Retikulums (ER) stören. Thapsigargin und Cyclopiazonsäure sind zwei solche Inhibitoren, die auf die Ca2+-ATPasen des sarkoplasmatischen/endoplasmatischen Retikulums (SERCA) abzielen und zu einer Dysregulation der Kalziumhomöostase führen. Dieser Anstieg der zytosolischen Kalziumkonzentration kann sich nachteilig auf kalziumabhängige Prozesse auswirken, einschließlich derjenigen, auf die Sec62 für die posttranslationale Verlagerung in das ER angewiesen ist. In ähnlicher Weise induziert Gossypol ER-Stress, der wiederum die Funktion von Sec62 beeinträchtigen kann, indem er seinen Mechanismus der Proteintranslokation überwältigt. Salubrinal hingegen hemmt die Dephosphorylierung von eIF2α, was zu einer Verringerung der globalen Proteinsynthese führt, wodurch die Verfügbarkeit von naszierenden Polypeptiden für die Translokation von Sec62 in das ER-Lumen eingeschränkt wird.

Eeyarestatin I und sein Derivat EerI unterbrechen den ER-assoziierten Abbauweg (ERAD), indem sie auf die p97-ATPase und die damit verbundenen Deubiquitinierungsaktivitäten abzielen. Da Sec62 eine Rolle im ERAD-Weg spielt, indem es fehlgefaltete Proteine aus dem ER zurück in das Zytosol verlagert, wird seine Funktion beeinträchtigt, wenn der ERAD-Weg gehemmt wird. Brefeldin A hemmt auch die Aktivität von Sec62, indem es den Transport zwischen dem ER und dem Golgi-Apparat unterbricht. Dies wird durch die Hemmung des ADP-Ribosylierungsfaktors (ARF) erreicht, der für die Aufrechterhaltung des sekretorischen Weges, von dem Sec62 teilweise abhängt, wesentlich ist. Suberoylanilid-Hydroxamsäure (SAHA) verstärkt diesen Effekt, indem sie die Fehlfaltung von Proteinen innerhalb des ER verstärkt, was indirekt die Funktion von Sec62 hemmen kann, indem es den Prozess der Proteintranslokation zusätzlich belastet. Schließlich zielt Ceapin-A7 auf ATF6 ab, das an der ER-Stressreaktion beteiligt ist, und kann durch Hemmung dieses Transkriptionsfaktors die Rolle von Sec62 bei der Bewältigung von ER-Stress verringern. Der Mechanismus von Tunicamycin, die N-gebundene Glykosylierung zu blockieren, trägt ebenfalls zu einer Störung der Sec62-Funktion bei, da der Glykosylierungsstatus die Proteintranslokationsprozesse beeinflussen kann, an denen Sec62 beteiligt ist. MG-132 verstärkt die Wirkung dieser Inhibitoren, indem es die Anhäufung polyubiquitinierter Proteine verursacht, was zu anhaltendem ER-Stress und einer Überlastung des Systems führt, das Sec62 eigentlich verwalten soll.