POMGnT1 Inhibitoren

Gängige POMGnT1 Inhibitors sind unter underem Swainsonine CAS 72741-87-8, Deoxynojirimycin CAS 19130-96-2, Castanospermine CAS 79831-76-8, Deoxymannojirimycin hydrochloride CAS 84444-90-6 und Kifunensine CAS 109944-15-2.

Chemische Inhibitoren von POMGnT1 können ihre Wirkung durch Eingriffe in verschiedene Schritte des Glykosylierungsprozesses entfalten, der für die Funktion von POMGnT1 von zentraler Bedeutung ist. Mannostatin A beispielsweise zielt auf Mannosidasen ab, die für die Herstellung der von POMGnT1 modifizierten Substrate entscheidend sind, und hemmt so indirekt POMGnT1, indem es den Pool dieser Substrate verringert. In ähnlicher Weise hemmen Swainsonin und 1-Deoxymannojirimycin die Mannosidase II bzw. die Mannosidase I, was zu einer Verknappung der ordnungsgemäß verarbeiteten Glykane führt, auf die POMGnT1 einwirken kann. Kifunensin trägt durch die Hemmung der Mannosidase I ebenfalls zu diesem Substratdefizit bei, so dass POMGnT1 seine enzymatischen Aufgaben nicht wirksam erfüllen kann. Castanospermin und Bromoconduritol stören die Funktion der Glucosidasen, die in den frühen Stadien der Glykanverarbeitung eine Rolle spielen und für die Aktivität von POMGnT1 wesentlich sind. Indem sie diese Enzyme behindern, bewirken diese Inhibitoren eine indirekte, aber funktionelle Hemmung von POMGnT1 aufgrund einer unzureichenden Glykanreifung.

Eine weitere indirekte Hemmung von POMGnT1 wird durch Chemikalien erreicht, die den Glycosphingolipid-Stoffwechsel beeinflussen. Isofagomin und Miglustat hemmen beispielsweise Enzyme wie Glukozerebrosidase bzw. Glucosylceramid-Synthase. Diese Enzyme sind an der Biosynthese von Glycosphingolipiden beteiligt, die als potenzielle Substrate für POMGnT1 dienen könnten. Durch die Unterbrechung dieser Wege können Isofagomin und Miglustat eine Verringerung der Verfügbarkeit dieser Substrate bewirken und so indirekt die Funktion von POMGnT1 hemmen. Celgosivir und Salbostatin, beides Alpha-Glucosidase-Inhibitoren, haben eine ähnliche Wirkung, indem sie die Glykansynthese und die Reifungsprozesse verändern. Nojirimycin ist als Glykosidase-Hemmer ebenfalls an dieser indirekten Hemmung beteiligt, indem es den Abbau von Glykosidbindungen beeinflusst, was zu einer geringeren Verfügbarkeit von reifen Glykanen führen kann, die POMGnT1 modifizieren kann, wodurch seine funktionelle Aktivität innerhalb der Zelle gehemmt wird.