PARP-7 Inhibitoren

Gängige PARP-7 Inhibitors sind unter underem Rucaparib CAS 283173-50-2, Olaparib CAS 763113-22-0, Veliparib CAS 912444-00-9, Talazoparib CAS 1207456-01-6 und Ceralasertib CAS 1352226-88-0.

Chemische Inhibitoren von PARP-7 wirken über verschiedene Mechanismen, um die Funktion des Proteins zu behindern, das für den DNA-Schadensbehebungsweg von zentraler Bedeutung ist. Rucaparib, Olaparib, Veliparib, Talazoparib, Niraparib, Pamiparib und AZD2461 wirken durch Bindung an die NAD+-Bindungsstelle von PARP-7. Diese Bindung ahmt die Struktur von NAD+ nach und hemmt kompetitiv die katalytische Aktivität des Enzyms, wodurch PARP-7 daran gehindert wird, seine Aufgabe bei der ADP-Ribosylierung von Zielproteinen zu erfüllen. Diese Störung des ADP-Ribosylierungsprozesses ist von entscheidender Bedeutung, da sie die Reparatur von Einzelstrang-DNA-Brüchen, eine wesentliche Funktion von PARP-7, stoppt. Talazoparib hält PARP-7 an der geschädigten DNA fest und verstärkt die Hemmung, indem es nicht nur die Enzymaktivität blockiert, sondern auch das Enzym in einem Komplex mit der DNA blockiert, was die Hemmung der DNA-Reparatur noch verstärkt.

Darüber hinaus haben UPF-1069, PJ34, INO-1001, 3-Aminobenzamid und AG14361 eine gemeinsame Hemmtaktik: Diese Chemikalien binden direkt an das aktive Zentrum von PARP-7 und behindern so effektiv dessen enzymatische Funktion. UPF-1069 und PJ34 besetzen die NAD+-Bindungsstelle und verhindern so direkt, dass PARP-7 seine normale ADP-Ribosyltransferase-Aktivität ausüben kann. INO-1001 und 3-Aminobenzamid imitieren die Struktur von Nicotinamid, einem Teil des NAD+-Moleküls, was zu einer kompetitiven Hemmung führt. AG14361 zeichnet sich durch die Bindung an die katalytische Stelle von PARP-7 aus und blockiert so die kritische Übertragung von ADP-Ribose-Einheiten auf Akzeptorproteine, die für die DNA-Reparatur benötigt werden. Durch die Hemmung dieser Übertragung unterbricht AG14361 die PARP-abhängige DNA-Schadensreaktion, was ein Beweis für die starke hemmende Wirkung der Chemikalie auf die Funktion von PARP-7 in zellulären Prozessen ist.