OATP-I Aktivatoren

Gängige OATP-I Activators sind unter underem Forskolin CAS 66575-29-9, PMA CAS 16561-29-8, Sodium Fluoride CAS 7681-49-4, Insulin CAS 11061-68-0 und Ionomycin CAS 56092-82-1.

Chemische Aktivatoren von OATP-I können in verschiedene zelluläre Signalwege eingreifen, was zu seiner funktionellen Aktivierung führt. Forskolin erhöht durch die Aktivierung der Adenylylcyclase die intrazelluläre Konzentration von cAMP, einem sekundären Botenstoff, der die Proteinkinase A (PKA) aktiviert. Die aktive PKA phosphoryliert dann Zielproteine, zu denen auch diejenigen gehören können, die an der Regulierung und dem Trafficking von OATP-I beteiligt sind, was zu dessen erhöhter Aktivität an der Zelloberfläche führt. In ähnlicher Weise erhöht Glucagon den cAMP-Spiegel, der ebenfalls die PKA aktiviert, was möglicherweise die Aktivität von OATP-I steigert. Phorbol 12-Myristat 13-Acetat (PMA) wiederum aktiviert direkt die Proteinkinase C (PKC), eine Kinase, die die Aktivität verschiedener Proteine, darunter auch Transporter wie OATP-I, phosphorylieren und damit modulieren kann. Diese Phosphorylierung kann zu einer Erhöhung der funktionellen Transportkapazität von OATP-I führen. Insulin setzt eine Signalkaskade in Gang, die den PI3K/AKT-Signalweg aktiviert, einen Mechanismus, der die Translokation von Transportern, möglicherweise auch von OATP-I, zur Plasmamembran fördern und damit ihre funktionelle Aktivität erhöhen kann.

Darüber hinaus kann Ionomycin durch die Erhöhung des intrazellulären Kalziumspiegels kalziumabhängige PKC-Isoformen aktivieren, was zu einer Phosphorylierung und anschließenden Aktivierung von OATP-I führen kann. Natriumfluorid, ein bekannter Aktivator der Phosphorylase-Kinase, könnte die Aktivierung von PKA und PKC verstärken und damit indirekt zur Aktivierung von OATP-I beitragen. Okadainsäure verhindert durch die Hemmung von Proteinphosphatasen die Dephosphorylierung, was möglicherweise zu einem anhaltenden Aktivierungszustand von OATP-I führt. Wachstumsfaktoren wie EGF setzen über ihren Rezeptor Kinase-Signalwege in Gang, die zur Aktivierung von nachgeschalteten Proteinen, einschließlich OATP-I, führen können. Stickoxid-Donatoren aktivieren durch die Freisetzung von Stickoxid die lösliche Guanylylzyklase, wodurch der cGMP-Spiegel steigt und die Proteinkinase G (PKG) aktiviert wird, die die OATP-I-Aktivität beeinflussen könnte. Choleratoxin kann durch die permanente Aktivierung von Gαs zu erhöhten cAMP-Spiegeln und einer verlängerten PKA-Aktivierung führen, was die Aktivität von OATP-I indirekt verstärken kann. Schließlich stimulieren cAMP-Analoga wie 8-Br-cAMP direkt die PKA, was zu einer Kaskade von Ereignissen führt, zu denen auch die Phosphorylierung und Aktivierung von OATP-I gehören könnte, was seine Rolle beim Zelltransport erleichtert.