nPKC ε Inhibitoren

Gängige nPKC ε Inhibitors sind unter underem Staurosporine CAS 62996-74-1, Chelerythrine CAS 34316-15-9, Gö 6983 CAS 133053-19-7, Sotrastaurin CAS 425637-18-9 und Bisindolylmaleimide I (GF 109203X) CAS 133052-90-1.

Chemische Inhibitoren der nPKC ε nutzen verschiedene Mechanismen, um die Aktivität der Kinase abzuschwächen. Staurosporin, ein bekannter Kinaseinhibitor, hemmt die Phosphorylierung der Aktivierungsstellen von nPKC ε, wodurch seine katalytische Funktion direkt beeinträchtigt wird. In ähnlicher Weise konkurriert Chelerythrin mit ATP an der Phosphorylierungsstelle und hemmt so effektiv die Aktivität des Enzyms. Gö 6983 wirkt als Breitspektrum-Inhibitor für PKC, einschließlich nPKC ε, indem es auf die ATP-Bindungsstelle abzielt, die für die Aktivierung der Kinase und die anschließende Phosphorylierung ihrer Substrate entscheidend ist. Bisindolylmaleimid I zielt ebenfalls auf diese ATP-Bindungsstelle ab und hemmt selektiv PKC-Isoenzyme wie nPKC ε und verhindert so deren Aktivität. Darüber hinaus wirkt C1-10 allosterisch, indem es sich an die C1-Domäne bindet, die für die Aktivierung der nPKC ε erforderlich ist, welche Interaktionen mit Diacylglycerin und Phosphatidylserin beinhaltet.

In ähnlicher Weise hemmen Verbindungen wie HBDDE, ein Bisindolylmaleimid-Derivat, nPKC ε, indem sie ebenfalls auf die ATP-Bindungsstelle innerhalb der katalytischen Domäne abzielen und die Kinaseaktivität blockieren. Balanol trägt zur Hemmung bei, indem es den Übergangszustand des Phosphoryltransfers nachahmt, wodurch die Fähigkeit der Kinase, ihre Substrate zu phosphorylieren, beeinträchtigt wird. Sotrastaurin übt seine hemmende Wirkung durch Bindung an die regulatorische Domäne der nPKC ε aus und verhindert so ihre Aktivierung als Reaktion auf zelluläre Signale. Ruboxistaurin ist zwar ein selektiver Inhibitor für PKCβ, kann aber auch nPKC ε hemmen, indem es an die ATP-Bindungsstelle bindet. Enzastaurin und Ro 32-0432 schließlich unterdrücken nPKC ε, indem sie die ATP-Bindungsstelle bzw. die Phosphorylierung der Aktivierungsschleife blockieren, die beide für die katalytische Effizienz der Kinase wesentlich sind. Myricetin, ein Flavonoid, kann nPKC ε hemmen, indem es entweder direkt mit ATP um die Bindungsstelle konkurriert oder die Struktur der Kinase verändert, was ihre Substrataffinität oder katalytische Aktivität beeinträchtigt.