Jagged1 Inhibitoren

Gängige Jagged1 Inhibitors sind unter underem DAPT CAS 208255-80-5, Dibenzazepine (Deshydroxy LY 411575) CAS 209984-56-5, SAHM1 CAS 2050906-89-1, RO-4929097 CAS 847925-91-1 und FLI-06 CAS 313967-18-9.

Jagged1, ein Mitglied der Jagged-Familie von Transmembran-Liganden, ist eine Schlüsselkomponente des Notch-Signalweges, der bei verschiedenen zellulären Prozessen wie Entwicklung, Differenzierung, Proliferation und Apoptose eine grundlegende Rolle spielt. Jagged1 fungiert insbesondere als Ligand für Notch-Rezeptoren, erleichtert die Zell-Zell-Kommunikation und löst nach der Bindung an Notch-Rezeptoren auf benachbarten Zellen nachgeschaltete Signalereignisse aus. Die Aktivierung des Notch-Signalwegs durch die Bindung von Jagged1 führt zur proteolytischen Spaltung des Notch-Rezeptors, wodurch die intrazelluläre Domäne von Notch (NICD) freigesetzt wird, die in den Zellkern wandert. Im Zellkern bildet NICD einen Transkriptionskomplex mit anderen Proteinen wie CSL (CBF1/Su(H)/Lag-1), Mastermind-like (MAML) und verschiedenen Co-Aktivatoren, um die Expression von Zielgenen zu regulieren, die an der Bestimmung des Zellschicksals und der Gewebehomöostase beteiligt sind.

Die Hemmung der durch Jagged1 vermittelten Notch-Signalübertragung stellt eine Strategie zur Modulation der Aktivität des Notch-Signalwegs und seiner nachgeschalteten Wirkungen dar. Ein gängiger Mechanismus der Hemmung besteht in der Blockade der Interaktionen zwischen Jagged1 und Notch-Rezeptoren, entweder durch Unterbrechung der physischen Interaktion zwischen Jagged1 und Notch-Rezeptoren oder durch Verhinderung der Aktivierung von Notch-Rezeptoren nach Ligandenbindung. Dies kann durch die Verwendung von blockierenden Antikörpern oder kleinen Molekülen erreicht werden, die spezifisch auf den Jagged1-Liganden oder die extrazelluläre Domäne von Notch-Rezeptoren abzielen. Darüber hinaus können hemmende Strategien auch auf nachgeschaltete Komponenten des Notch-Signalwegs abzielen, wie z. B. γ-Sekretase-Inhibitoren, die die Spaltung von Notch-Rezeptoren und die anschließende Freisetzung von NICD verhindern. Indem sie in die durch Jagged1 vermittelte Notch-Signalisierung eingreifen, zielen die Hemmstrategien darauf ab, die durch den Notch-Signalweg gesteuerten zellulären Prozesse zu modulieren, was Möglichkeiten für Krankheiten bietet, die mit einer gestörten Notch-Signalisierung in Verbindung stehen, darunter Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Entwicklungsstörungen.