hMLH3 Inhibitoren

Gängige hMLH3 Inhibitors sind unter underem Camptothecin CAS 7689-03-4, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, Trifluorothymidine CAS 70-00-8, Cisplatin CAS 15663-27-1 und Mitomycin C CAS 50-07-7.

Chemische Inhibitoren von hMLH3 können ihre hemmende Wirkung über verschiedene Mechanismen entfalten, die die DNA-Replikations- und Reparaturprozesse beeinträchtigen, in denen hMLH3 normalerweise funktioniert. Camptothecin und Etoposid zielen auf wesentliche Enzyme der DNA-Replikation ab; durch Hemmung der Topoisomerase I bzw. II schaffen diese Verbindungen ein Szenario, in dem die Replikationsgabel destabilisiert oder angehalten wird, was zu einer Abnahme der Replikationstreue und einer Überlastung des Mismatch-Reparatursystems, einschließlich hMLH3, führt. Trifluridin, ein Nukleosidanalogon, baut sich in die DNA ein und stört deren normale Funktion. Dies führt zur Bildung von DNA-Läsionen, die die Reparaturkapazität von Proteinen wie hMLH3 überfordern. Cisplatin und Mitomycin C bewirken eine Vernetzung der DNA-Stränge, wodurch komplexe DNA-Schäden entstehen, die repariert werden müssen. Die erzeugten Querverbindungen können die Reparaturkapazität von hMLH3 sättigen, was zu einer funktionellen Hemmung seiner Aktivität führt.

In Fortsetzung der indirekten Hemmung von hMLH3 erhöhen PARP-Inhibitoren wie Olaparib, Talazoparib, Rucaparib und Veliparib die DNA-Schäden, indem sie die Reparatur von Einzelstrangbrüchen verhindern, PARP-Enzyme auf der DNA festsetzen und Replikationsgabeln zum Stillstand bringen. Diese Anhäufung von DNA-Schäden hemmt indirekt hMLH3, indem sie eine hohe Anforderung an das Mismatch-Reparatursystem stellen, die es nicht erfüllen kann. Methotrexat und 5-Fluorouracil greifen in die Nukleotidsynthese ein, die für die DNA-Replikation und -Reparatur entscheidend ist. Indem sie die Verfügbarkeit von Nukleotiden einschränken, hemmen diese Medikamente indirekt hMLH3, indem sie die für die DNA-Synthese erforderlichen Substrate reduzieren, was zu Replikationsstress führt, bei dem hMLH3 aktiv ist. Gemcitabin verringert den Pool an Desoxynukleotiden weiter, indem es die Ribonukleotid-Reduktase hemmt, die hMLH3 indirekt hemmt, indem sie die DNA-Synthese und -Reparatur beeinträchtigt und so ein Umfeld schafft, in dem hMLH3 nicht effektiv arbeiten kann. Diese chemischen Hemmstoffe zielen zwar nicht direkt auf hMLH3 ab, führen aber zu einer funktionellen Hemmung von hMLH3, indem sie die Integrität der DNA-Replikations- und -Reparatursysteme beeinträchtigen, Prozesse, die für das ordnungsgemäße Funktionieren von hMLH3 unerlässlich sind.