GTSF1 Inhibitoren

Gängige GTSF1 Inhibitors sind unter underem 2'-Deoxyadenosine monohydrate CAS 16373-93-6, Actinomycin D CAS 50-76-0, α-Amanitin CAS 23109-05-9, Bisindolylmaleimide I (GF 109203X) CAS 133052-90-1 und 5-Aza-2′-Deoxycytidine CAS 2353-33-5.

Chemische Inhibitoren von GTSF1 können dessen Funktion durch verschiedene biochemische Mechanismen wirksam stören. Ausgehend von 2'-Desoxyadenosin wirkt diese Chemikalie, indem sie den dATP-Spiegel erhöht, der dann die Ribonukleotidreduktase hemmt, was zu einer Verarmung der für die DNA-Synthese erforderlichen Desoxyribonukleotid-Pools führt. Da GTSF1 am piRNA-Weg für das Transposon-Silencing beteiligt ist, der von der DNA-Synthese abhängig ist, kann diese Hemmung seine Funktion beeinträchtigen. Ähnlich wirkt sich 3-Deazaneplanocin A auf die Methylierungsprozesse aus, indem es die S-Adenosylhomocystein-Hydrolase hemmt, was zu einer Anhäufung von S-Adenosylhomocystein führt. Diese Anhäufung kann die Methylierung von piRNA hemmen, ein Prozess, an dem GTSF1 bekanntermaßen beteiligt ist. Actinomycin D bindet direkt an die DNA, hemmt die RNA-Polymerase und reduziert folglich die RNA-bindende Aktivität von GTSF1, während α-Amanitin selektiv die RNA-Polymerase II hemmt und damit möglicherweise die Transkription von RNAs, die mit GTSF1 assoziiert sind, reduziert.

Darüber hinaus stört Bisindolylmaleimid I die Funktion von GTSF1, indem es die Proteinkinase C hemmt, was den Phosphorylierungsstatus von Proteinen verändern könnte, die am piRNA-Weg beteiligt sind, auf dem GTSF1 wirkt. Decitabin kann durch Hemmung der DNA-Methyltransferase den Methylierungsstatus der Genomregionen, in denen GTSF1 wirkt, verändern und damit seine Rolle im piRNA-Weg beeinträchtigen. GW4869 kann durch die Hemmung der Sphingomyelinase die Membranzusammensetzung beeinflussen und die Lokalisierung und Funktion von GTSF1 beeinträchtigen. LY294002 hemmt Phosphoinositid-3-Kinasen, was sich auf den AKT-Signalweg auswirkt und damit indirekt auch die Prozesse von GTSF1 beeinflusst. Entsprechend kann Mithramycin A durch Bindung an GC-reiche Sequenzen in der DNA die DNA-Bindung von GTSF1 und die anschließende Transkriptionsregulation innerhalb des piRNA-Signalwegs stören. Rapamycin, ein Inhibitor des mTOR-Wegs, kann indirekt die Synthese von Proteinen hemmen, die am piRNA-Weg beteiligt sind, in dem GTSF1 aktiv ist. Staurosporin, ein Breitspektrum-Kinase-Inhibitor, kann phosphorylierungsabhängige Prozesse von GTSF1 innerhalb des piRNA-Wegs beeinträchtigen. Schließlich kann U0126 MEK1/2 hemmen, was den MAPK/ERK-Weg verändert und möglicherweise die Proteininteraktionen und -funktionen beeinträchtigt, an denen GTSF1 beteiligt ist, was zu seiner funktionellen Hemmung führt.