GKAP Inhibitoren

Gängige GKAP Inhibitors sind unter underem PMA CAS 16561-29-8, Bisindolylmaleimide I (GF 109203X) CAS 133052-90-1, Staurosporine CAS 62996-74-1, KN-93 CAS 139298-40-1 und K-252a CAS 99533-80-9.

Chemische GKAP-Inhibitoren wirken über verschiedene Mechanismen, um die Aktivität von GKAP innerhalb des synaptischen Gerüsts zu stören, und zielen jeweils auf spezifische Kinasen ab, die für die Phosphorylierung von GKAP oder den damit verbundenen Proteinen innerhalb der postsynaptischen Dichte (PSD) verantwortlich sind. Phorbol 12-Myristat 13-Acetat (PMA) aktiviert die Proteinkinase C (PKC), die wiederum die GKAP phosphoryliert, was ihre Dissoziation von den synaptischen Gerüsten fördert und zu ihrer funktionellen Hemmung führt. Umgekehrt wirken Bisindolylmaleimid I und Staurosporin als Inhibitoren von PKC und verhindern die Phosphorylierung von GKAP. Dadurch wird sichergestellt, dass GKAP mit dem synaptischen Gerüst assoziiert bleibt und somit seine Funktion innerhalb der PSD aufrechterhalten wird. H-89 wirkt als Hemmstoff der Proteinkinase A (PKA) und unterbricht die PKA-vermittelten Phosphorylierungswege, die andernfalls zur Hemmung von GKAP führen könnten. In ähnlicher Weise wirken KN-93, Autocamtide-2-related inhibitory peptide (AIP) und K252a auf die Ca2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII), eine Kinase, die an der Phosphorylierung synaptischer Proteine beteiligt ist. Durch die Hemmung von CaMKII tragen diese Verbindungen dazu bei, die strukturelle Integrität und Funktion von GKAP innerhalb des PSD aufrechtzuerhalten.

Der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-Stoffwechselweg, der an der Dynamik des Aktin-Zytoskeletts beteiligt ist, ist ein weiterer Regulierungsweg für die GKAP-Funktion. LY294002 und Wortmannin, beides PI3K-Inhibitoren, können die synaptische Lokalisierung von GKAP stabilisieren, indem sie die dynamische Reorganisation des Aktin-Zytoskeletts einschränken und so die GKAP-Funktion erhalten. Außerdem sind U0126 und PD98059 Inhibitoren der MEK1/2-Enzyme, die den extrazellulären signalregulierten Kinasen (ERK1/2), die synaptische Proteine phosphorylieren, vorgeschaltet sind. Diese MEK-Inhibitoren verhindern die ERK-vermittelte Phosphorylierungskaskade, was zu einer Hemmung von GKAP führen könnte. Schließlich zielt SB203580 auf den p38-MAPK-Signalweg ab, einen Signalweg, der den Phosphorylierungszustand von Proteinen innerhalb der Synapse verändern kann. Durch die Hemmung von p38 MAPK kann SB203580 Veränderungen in synaptischen Proteininteraktionen verhindern, die andernfalls die GKAP-Funktion hemmen würden, und so sicherstellen, dass GKAP weiterhin seine Rolle im synaptischen Gerüst spielen kann.