GGTase-Iα Inhibitoren

Gängige GGTase-Iα Inhibitors sind unter underem GGTI 298 CAS 1217457-86-7, GGTI-2133 CAS 1217480-14-2, Decylubiquinone CAS 55486-00-5, Manumycin A CAS 52665-74-4 und Quercetin CAS 117-39-5.

Chemische Inhibitoren von GGTase-Iα funktionieren in erster Linie, indem sie die Fähigkeit des Enzyms stören, die Bindung von Geranylgeranylgruppen an seine Substratproteine zu erleichtern. GGTI-298, GGTI-DU40, GGTI-2133 und GGTI-2418 veranschaulichen diesen Ansatz, indem sie an die katalytische Stelle von GGTase-Iα binden und das Enzym daran hindern, die Übertragung dieser Lipidgruppen zu katalysieren. Im Einzelnen hemmt GGTI-298 selektiv die Wirkung des Enzyms, während GGTI-DU40 durch Blockierung des aktiven Zentrums wirkt. GGTI-2133 und GGTI-2418 wirken als kompetitive Inhibitoren und behindern die Fähigkeit des Enzyms, mit seinen Proteinsubstraten zu interagieren. Diese Blockierung ist von entscheidender Bedeutung, da der Geranylgeranylierungsprozess für die richtige Lokalisierung und Funktion verschiedener Proteine in der Zelle unerlässlich ist.

Andere Chemikalien stören die GGTase-Iα indirekt, indem sie auf Wege und Prozesse abzielen, die die notwendigen Substrate oder Bedingungen für die Aktivität des Enzyms liefern. Decylubiquinon beispielsweise unterbricht die mitochondriale Elektronentransportkette, was zu einer Verringerung des ATP-Spiegels führen kann, wodurch die ATP-abhängige Funktion von GGTase-Iα beeinträchtigt wird. Perillylalkohol greift in den Mevalonatweg ein und kann die Verfügbarkeit von Geranylgeranylpyrophosphat für das Enzym verringern. In ähnlicher Weise hemmen Lovastatin und Zaragozinsäure A frühere Schritte desselben Weges, was zu einer Abnahme des für die GGTase-Iα-Aktivität erforderlichen Substrats führt. Manumycin A und L-778123, die ebenfalls auf die Farnesyltransferase abzielen, blockieren ebenfalls die Bildung des Enzym-Substrat-Komplexes in GGTase-Iα. Quercetin moduliert Proteinkinasewege, was den Phosphorylierungsstatus von Proteinen, die mit der GGTase-Iα in Verbindung stehen, verändern kann, was sich auf deren Funktion auswirkt. Tipifarnib schließlich konkurriert um die Bindungsstellen auf GGTase-Iα und behindert die Übertragung der Geranylgeranylgruppe auf Proteinsubstrate durch das Enzym.