γ-GCSm Inhibitoren

Gängige γ-GCSm Inhibitors sind unter underem L-Buthionine sulfoximine CAS 83730-53-4, Ethacrynic acid CAS 58-54-8, Diethylmaleate CAS 141-05-9, Acivicin CAS 42228-92-2 und Cisplatin CAS 15663-27-1.

Bei der Klassifizierung der γ-GCSm-Inhibitoren liegt das Hauptaugenmerk auf Substanzen, die über verschiedene indirekte Mechanismen zu einer Hemmung von γ-GCSm führen, einem Bestandteil des Enzymkomplexes, der für den ersten Schritt der Glutathionsynthese verantwortlich ist. Diese Inhibitoren können sich auf γ-GCSm auswirken, indem sie entweder seine Substrate verarmen lassen oder das regulatorische Umfeld des Enzyms verändern. Buthioninsulfoximin und sein Stereoisomer hemmen beispielsweise irreversibel die γ-GCS, reduzieren folglich die Glutathionsynthese und beeinträchtigen dadurch die Aktivität von γ-GCSm. Ethacrynsäure und Diethylmaleat wirken, indem sie mit GSH reagieren, dessen intrazelluläre Spiegel senken und damit indirekt die Aktivität von γ-GCSm verringern, indem sie die Verfügbarkeit seiner Substrate mindern.

Darüber hinaus führen Acivicin und Cisplatin zu Reaktionen, die zu einem Verbrauch oder einer Sequestrierung von GSH führen und somit eine Substratlimitierung für γ-GCSm bewirken. BCNU ist ein Alkylierungsmittel, das GSH direkt modifiziert, was zu einer Verarmung dieses Tripeptids und einer impliziten Verringerung der γ-GCSm-Aktivität führt. Methioninsulfoximin und 2-Vinylpyridin sind Chemikalien, die auf die Synthese oder die Verfügbarkeit von GSH einwirken und deren Verarmung indirekt die γ-GCSm-Aktivität beeinflussen soll. Außerdem könnte die Reaktivität von Eosin-5-Maleimid gegenüber Cysteinresten die enzymatische Funktion von γ-GCS stören, was zu indirekten Auswirkungen auf γ-GCSm führt. Oltipraz und Sulfasalazin hingegen hemmen die Nutzung und Regulierung von GSH bzw. γ-GCS. Oltipraz induziert GSH-verwertende Enzyme und erhöht dadurch den GSH-Umsatz, während Sulfasalazin die γ-GCS-Expression durch Hemmung von NF-kB herunterreguliert und damit indirekt γ-GCSm beeinflusst. Diese Inhibitoren nutzen eine Vielzahl biochemischer Wechselwirkungen, um die Aktivität von γ-GCSm im zellulären Milieu zu hemmen, was die vielschichtige Natur der Enzymregulierung und Substratdynamik widerspiegelt.