Gγ4 Inhibitoren

Gängige Gγ4 Inhibitors sind unter underem Gossypol CAS 303-45-7, Pertussis Toxin (islet-activating protein) CAS 70323-44-3, NF449 CAS 627034-85-9, YM 254890 CAS 568580-02-9 und Forskolin CAS 66575-29-9.

Chemische Inhibitoren von Gγ4 wirken über verschiedene Mechanismen, um die normalen Signalwege, an denen Gγ4 beteiligt ist, zu unterbrechen. Gossypol zum Beispiel bindet an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) und verändert deren Konformation, was wiederum die GPCR-vermittelte Aktivierung von G-Proteinen, einschließlich Gγ4, hemmt. Pertussis-Toxin wirkt durch ADP-Ribosylierung der Gαi-Untereinheit heterotrimerer G-Proteine, wodurch die Interaktion zwischen Gαi und Gγ4 verhindert und die Funktion von Gγ4 effektiv gehemmt wird. In ähnlicher Weise katalysiert das Choleratoxin die ADP-Ribosylierung der Gαs-Untereinheiten. Diese Modifikation führt zu einer anhaltenden Aktivierung von Gαs, wodurch die Regulierungszyklen, an denen Gγ4 normalerweise beteiligt ist, unterbrochen werden, was seine Funktion hemmt.

Andere Inhibitoren setzen an verschiedenen Komponenten des G-Protein-Signalwegs an, um Gγ4 zu hemmen. NF449 ist ein selektiver Gαs-Inhibitor, der die Bindung von Gαs an Gγ4 verhindert und so das für die Gγ4-Aktivität erforderliche Gαs-Gβγ-Dimer unterbricht. YM-254890 hemmt spezifisch die Gαq-Funktion, was wiederum die für die Gγ4-Aktivität erforderliche Gαq-Gβγ-Komplexbildung unterbricht. Suramin antagonisiert GPCRs und hemmt die rezeptorvermittelte Aktivierung von G-Proteinen, zu denen auch Gγ4 gehört. BIM-46187 hemmt die Signalübertragung durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, wodurch die Aktivierung der zugehörigen G-Proteine verringert und die Beteiligung von Gγ4 an der Signaltransduktion gehemmt wird. CCG-4986 hemmt selektiv den Regulator of G-protein Signaling 4 (RGS4), was wiederum zu einer Hemmung der Gα-Gγ4-Interaktionen und einer anschließenden Hemmung der Gγ4-Funktion führt. AG 1478 blockiert Rezeptortyrosinkinasen, die an der Aktivierung von G-Protein-Signalwegen beteiligt sind, und hemmt so indirekt die Gγ4-Funktion. Tertiapin-Q bindet an GIRK-Kanäle, die durch Gβγ-Untereinheiten von G-Proteinen moduliert werden, und hemmt diese, wodurch es indirekt die Gγ4-Funktion beeinflusst, indem es in die Gβγ-vermittelte Signalgebung eingreift. Schließlich hemmt U73122 die Phospholipase C, die für die GPCR-Signalgebung von entscheidender Bedeutung ist, und verhindert so die nachgeschaltete Signalgebung, die von der Aktivierung von G-Proteinen abhängt, und hemmt somit indirekt die Gγ4-Funktion.