cAMP-GEFII Inhibitoren

Gängige cAMP-GEFII Inhibitors sind unter underem Forskolin CAS 66575-29-9, PKI (14-22) amide (myristoylated) CAS 201422-03-9, Rp-cAMPS CAS 151837-09-1, SQ 22536 CAS 17318-31-9 und KT 5720 CAS 108068-98-0.

Chemische Hemmstoffe des cAMP-GEFII können seine Funktion über verschiedene Mechanismen beeinflussen, in erster Linie durch Veränderung der Verfügbarkeit seines Substrats cAMP oder durch Modulation der Aktivität von Proteinen, die dem Signalweg nachgeschaltet sind. Forskolin ist ein solcher Hemmstoff, der die Adenylylzyklase direkt aktiviert und dadurch den intrazellulären cAMP-Spiegel erhöht. Dadurch wird die Notwendigkeit einer cAMP-GEFII-Aktivierung umgangen, da die alternative cAMP-Quelle die zellulären Anforderungen erfüllt. Im Gegensatz dazu verfolgen sowohl Rp-cAMPS als auch SQ 22536 einen entgegengesetzten Ansatz. Rp-cAMPS konkurriert mit cAMP und verhindert dadurch die Aktivierung von cAMP-abhängigen Signalwegen, die dem cAMP-GEFII nachgeschaltet sind, indem es die Bindungsstellen für cAMP blockiert. SQ 22536 hingegen hemmt die Adenylylcyclase, wodurch die Produktion von cAMP aus ATP eingeschränkt wird, was zu einer gedämpften Aktivität im cAMP-Signalweg führt, an dem cAMP-GEFII beteiligt ist.

Darüber hinaus zielen mehrere Inhibitoren auf Proteine ab, die dem cAMP-GEFII nachgeschaltet sind, wodurch dessen funktionelle Notwendigkeit indirekt verringert wird. Myristoyliertes PKI und H-89 sind potente PKA-Inhibitoren, wobei Myristoyliertes PKI ein Peptidinhibitor und H-89 ein niedermolekularer Inhibitor ist. Indem sie die PKA-Aktivierung blockieren, verringern sie den zellulären Bedarf an cAMP und reduzieren damit indirekt den funktionellen Bedarf an cAMP-GEFII. KT 5720 hemmt ebenfalls PKA, was der indirekten Hemmung entspricht, die bei den beiden vorangegangenen Chemikalien beobachtet wurde. Adenosin wirkt durch die Aktivierung von Adenosinrezeptoren, die eine hemmende Wirkung auf die Adenylylzyklase haben, wodurch der cAMP-Spiegel sinkt und indirekt die Aktivität von cAMP-GEFII verringert wird. MDL-12330A geht einen ähnlichen Weg, indem es die Adenylylzyklase direkt hemmt. W7 wirkt stromaufwärts, indem es Calmodulin antagonisiert, das die Adenylylzyklase regulieren kann, wodurch es die cAMP-Konzentrationen und folglich die cAMP-GEFII-Aktivität beeinflusst. Sp-cAMPS, obwohl ein cAMP-Analogon, aktiviert PKA direkt, wodurch die Rolle von cAMP-GEFII weniger kritisch ist. Schließlich wirkt ZM 241385 auf den Adenosin-A2A-Rezeptor. ZM 241385 reduziert die cAMP-Produktion, indem es den A2A-Rezeptor antagonisiert und damit die funktionelle Abhängigkeit von cAMP-GEFII verringert.