β3Gn-T7 Inhibitoren

Gängige β3Gn-T7 Inhibitors sind unter underem Swainsonine CAS 72741-87-8, Castanospermine CAS 79831-76-8, Deoxynojirimycin CAS 19130-96-2, Deoxymannojirimycin hydrochloride CAS 84444-90-6 und Kifunensine CAS 109944-15-2.

Chemische Inhibitoren von β3Gn-T7 unterbrechen seine Aktivität durch verschiedene Mechanismen, die jeweils auf unterschiedliche Aspekte des Glykoprotein-Biosynthesewegs abzielen. Swainsonin hemmt die Golgi-Alpha-Mannosidase II, ein Enzym, das für die endgültige Formung von N-gebundenen Oligosacchariden, den Substraten für β3Gn-T7, entscheidend ist. In ähnlicher Weise hemmt Kifunensin die Mannosidase I und verhindert so die Verarbeitung von mannosereichen N-Glykanen, die für die Funktion von β3Gn-T7 wesentlich sind. Beide Inhibitoren führen zu einer Anhäufung von falsch verarbeiteten Glykanstrukturen, die für eine anschließende Modifikation durch β3Gn-T7 ungeeignet sind. 1-Deoxymannojirimycin verfolgt einen parallelen Weg, indem es die Mannosidase behindert, die für die Reifung der korrekten Glykanstrukturen, die β3Gn-T7 für seine Aktivität benötigt, wesentlich ist.

Andere Inhibitoren zielen auf die frühen Stadien der Glykoproteinverarbeitung oder auf die Verfügbarkeit der notwendigen Substrate ab. Castanospermin und Deoxynojirimycin hemmen Glucosidasen, die für den anfänglichen Abbau von N-gebundenen Glykanen verantwortlich sind, während Celgosivir, ein Prodrug, die Alpha-Glucosidase I hemmt, die ebenfalls für die Reifung von N-gebundenen Glykanen entscheidend ist. Salacinol und Nojirimycin zielen ebenfalls auf Glucosidasen ab und sorgen dafür, dass die bei β3Gn-T7 ankommenden Glykoproteine unzureichend vorbereitet sind. Auf der Substratebene beeinträchtigen Fumonisin B1 und Miglustat die Produktion von Glycosphingolipiden, den Lipidsubstraten von β3Gn-T7, indem sie die Ceramid-Synthase bzw. die Glucosylceramid-Synthase hemmen. Der sich daraus ergebende Rückgang der Glycosphingolipidspiegel bedeutet, dass β3Gn-T7 nicht genügend Substrate zur Verfügung stehen, auf die es einwirken kann. PDMP wirkt in ähnlicher Weise, indem es den Glykosphingolipidgehalt durch die Hemmung der Glucosylceramid-Synthase verringert. AMP-DNM schließlich konkurriert direkt mit dem natürlichen Nukleotid-Zuckerdonor von β3Gn-T7, blockiert effektiv das aktive Zentrum des Enzyms und verhindert die Übertragung von Zuckereinheiten auf Akzeptorsubstrate. Jede dieser Chemikalien setzt an verschiedenen Störstellen an und sorgt so dafür, dass β3Gn-T7 seine normale Funktion der Modifizierung von Glykoproteinen und Glykolipiden nicht ausführen kann.