WIPI-4 Inhibitoren

Gängige WIPI-4 Inhibitors sind unter underem Wortmannin CAS 19545-26-7, Autophagy Inhibitor, 3-MA CAS 5142-23-4, LY 294002 CAS 154447-36-6, Spautin-1 CAS 1262888-28-7 und SAR405 CAS 1523406-39-4.

Chemische Inhibitoren von WIPI-4 wirken über verschiedene Mechanismen, um den autophagischen Prozess in verschiedenen Stadien zu stören, und beeinträchtigen die Funktion von WIPI-4, das eine entscheidende Rolle bei der Autophagosomenbildung spielt. Wortmannin, 3-Methyladenin, LY294002 und SAR405 hemmen direkt die Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3Ks), die für die Einleitung der Autophagie wesentlich sind. Die Hemmung der PI3Ks verhindert die Bildung von PI3P, einem Phospholipid, das WIPI-4 an den Ort der Autophagosomenbildung rekrutiert. Ohne die Rekrutierungs- und Lokalisierungsfunktion von WIPI-4 sind die Initiierung und Nukleierung von Autophagosomen beeinträchtigt. In ähnlicher Weise stört Spautin-1 die Autophagie, indem es den Abbau von PI3K-Komplexen der Klasse III fördert und damit die Aktivierung von WIPI-4 verhindert.

Sekundäre Inhibitoren wie Bafilomycin A1, Concanamycin A, Chloroquin, Hydroxychloroquin und Lys05 beeinträchtigen die Funktion von WIPI-4, indem sie spätere Phasen der Autophagie, insbesondere die Reifung der Autophagosomen und die Fusion mit Lysosomen, stören. Bafilomycin A1 und Concanamycin A hemmen die V-ATPase, die für die Ansäuerung der Autophagosomen verantwortlich ist, ein entscheidender Schritt für den Abbau des autophagosomalen Inhalts, der für den Recyclingprozess, an dem WIPI-4 beteiligt ist, notwendig ist. Chloroquin und Hydroxychloroquin hemmen die Fusion zwischen Autophagosomen und Lysosomen, was zur Anhäufung von unverdauten autophagischen Vakuolen führt, was indirekt WIPI-4 hemmt, indem es die Vollendung des autophagischen Zyklus verhindert. Lys05, ein stärkeres Derivat von Chloroquin, hemmt ebenfalls die Fusion von Autophagosomen und Lysosomen und führt zu ähnlichen Ergebnissen wie Chloroquin und Hydroxychloroquin. Schließlich wirken sich Torin 1 und MHY1485 auf WIPI-4 aus, indem sie das Gleichgewicht der Autophagie dysregulieren. Torin 1, ein mTOR-Inhibitor, induziert die Autophagie und könnte zu einer übermäßigen Bildung von Autophagosomen führen, während MHY1485, ein mTOR-Aktivator, den normalen Zyklus und Umsatz von Autophagosomen stört. Beide Störungen können die funktionelle Aktivität von WIPI-4 beeinträchtigen, die fein auf den autophagischen Fluss innerhalb der Zelle abgestimmt ist.