WDR20a Inhibitoren

Gängige WDR20a Inhibitors sind unter underem Bafilomycin A1 CAS 88899-55-2, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Lactacystin CAS 133343-34-7, Epoxomicin CAS 134381-21-8 und Bortezomib CAS 179324-69-7.

Chemische Hemmstoffe von WDR20a wirken vor allem durch die Störung der zellulären Prozesse, die WDR20a ermöglicht, und nicht durch die direkte Hemmung des Proteins selbst. Diese Chemikalien entfalten ihre Wirkung, indem sie den Abbauweg von ubiquitinierten Proteinen behindern, an dem WDR20a bekanntermaßen beteiligt ist. Bafilomycin A1 zum Beispiel stört das optimale saure Milieu, das für die Deubiquitinierungsaktivität von WDR20a erforderlich ist, indem es die Protonenpumpe V-ATPase hemmt, was zu einem Anstieg des lysosomalen pH-Wertes führt. Diese Veränderung des pH-Wertes kann den Deubiquitinierungsprozess, an dem WDR20a beteiligt ist, abschwächen. In ähnlicher Weise greifen die Chemikalien MG132, Lactacystin, ALLN, Epoxomicin, Clasto-lactacystin β-lacton, Velcade (Bortezomib), Carfilzomib, Oprozomib, Ixazomib und Delanzomib das Proteasom an, einen Komplex, der für den Abbau polyubiquitinierter Proteine verantwortlich ist.

Die Hemmung des Proteasoms durch diese Chemikalien führt zu einer Anhäufung von polyubiquitinierten Proteinen in den Zellen. Als ein Protein, das am Deubiquitinierungsprozess beteiligt ist, würde WDR20a durch die Übersättigung von Substraten, die deubiquitiniert werden müssen, indirekt gehemmt werden. Indem die Proteasominhibitoren den Abbau dieser Proteine verhindern, führen sie zu einem Flaschenhalseffekt, bei dem das Ubiquitin-Proteasom-System überfordert wird. Dies führt zu einer indirekten Hemmung von WDR20a, da es seine Aufgabe bei der Deubiquitinierung von Proteinen nicht mehr effizient erfüllen kann. Chemikalien wie MG132 und Lactacystin binden reversibel bzw. irreversibel an das Proteasom, während andere wie Velcade, Carfilzomib und Ixazomib die katalytische Aktivität des Proteasoms selektiver hemmen. Unabhängig von ihrer Wirkungsweise tragen sie alle zur Anhäufung ubiquitinierter Proteine bei und schränken damit die Fähigkeit von WDR20a ein, seine normalen Deubiquitinierungsfunktionen zu vermitteln.