WCRF Inhibitoren

Gängige WCRF Inhibitors sind unter underem Bisphenol A, Trichostatin A CAS 58880-19-6, Chloroquine CAS 54-05-7, Mithramycin A CAS 18378-89-7 und Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0.

Chemische Inhibitoren von WCRF können seine Funktion durch verschiedene Mechanismen beeinträchtigen, die mit seiner Rolle bei der Chromatinumstrukturierung zusammenhängen. Bisphenol A zum Beispiel kann mit ATP um die Bindung an die ATPase-Domäne von WCRF konkurrieren, die für seine energieabhängige Umgestaltungsaktivität entscheidend ist. Diese Störung der ATP-Bindung kann die Fähigkeit von WCRF, die Chromatinstruktur zu verändern, wirksam hemmen. In ähnlicher Weise hemmt Trichostatin A die Histondeacetylase, was zu einem hyperacetylierten Chromatinzustand führt, der die Fähigkeit von WCRF, mit Chromatin zu interagieren, und damit seine Remodellierungsfunktion behindern kann. Chloroquin unterbricht den intrazellulären Transport, indem es den endosomalen pH-Wert erhöht und so das Recycling der für die Chromatinumstrukturierung von WCRF erforderlichen Komponenten beeinträchtigt, wodurch es funktionell gehemmt wird. Mithramycin A bindet an G-C-reiche DNA-Sequenzen und verhindert die Bindung von WCRF an Chromatin, was für die DNA-Bindungsaktivität von WCRF und die anschließenden Umbauprozesse unerlässlich ist.

Darüber hinaus stabilisiert Etoposid die DNA-Topoisomerase-II-Komplexe und stört damit die DNA-Reparaturprozesse, bei denen WCRF tätig ist, und hemmt damit indirekt seine Rolle. Actinomycin D interkaliert in G-C-reiche DNA-Sequenzen, blockiert den Zugang von WCRF zum Chromatin und hemmt damit seine Remodellierungskapazität. MG-132, ein Proteasom-Inhibitor, führt zu einer Anhäufung von polyubiquitinierten Proteinen, zu denen auch Histone gehören können, wodurch die Chromatinlandschaft verändert und die Aktivität von WCRF indirekt gehemmt wird. Kleinmolekulare Inhibitoren wie I-CBP112 und JQ1 zielen auf die BET-Familie von Bromodomänen ab und stören die Rekrutierung von WCRF an Chromatin, indem sie um die Bindung an acetylierte Histone konkurrieren, was ein notwendiger Schritt für den WCRF-vermittelten Chromatin-Umbau ist. C646 hemmt p300, eine Histon-Acetyltransferase, und schränkt dadurch möglicherweise die Aktivität von WCRF ein, indem es die Histon-Acetylierung reduziert, von der die Funktion von WCRF teilweise abhängt. Entinostat, ein weiterer Histon-Deacetylase-Inhibitor, erhöht den Acetylierungsgrad von Histonen, was die Chromatinstruktur verändern und die Funktionen von WCRF hemmen kann. Temozolomid schließlich induziert DNA-Schäden durch Methylierung der DNA, was die Bindung von WCRF an die DNA und seine Beteiligung am Chromatinumbau im Zusammenhang mit der DNA-Reparatur hemmen kann. Jede dieser Chemikalien zielt auf spezifische Aspekte des Chromatinumbauprozesses oder der DNA-Wechselwirkungen ab, die für die funktionelle Rolle von WCRF in der Zelle wesentlich sind.