UCK2 Inhibitoren

Gängige UCK2 Inhibitors sind unter underem Fluorouracil CAS 51-21-8, Leflunomide CAS 75706-12-6, Methotrexate CAS 59-05-2, 25-Hydroxycholesterol CAS 2140-46-7 und Hydroxyurea CAS 127-07-1.

UCK2-Inhibitoren als chemische Klasse wären Verbindungen, die speziell auf die enzymatische Aktivität der Uridin-Cytidin-Kinase 2 abzielen. Diese Inhibitoren würden an das aktive Zentrum von UCK2 oder an seine allosterischen Zentren binden, um die Umwandlung von Uridin und Cytidin in ihre jeweiligen Monophosphate zu verhindern. Da UCK2 für den Bergungsweg von Pyrimidinnukleotiden wichtig ist, würde seine Hemmung in erster Linie die zelluläre Verfügbarkeit von UMP und CMP beeinträchtigen, die für die RNA- und DNA-Synthese unerlässlich sind. Obwohl keine spezifischen UCK2-Inhibitoren bekannt sind, können Verbindungen, die den Pyrimidin-Stoffwechsel beeinflussen, indirekt die Verfügbarkeit von UCK2-Substraten oder die Rückkopplungshemmung des Pyrimidin-Biosynthesewegs verringern und damit die UCK2-Aktivität beeinträchtigen.

Die Entdeckung von UCK2-Inhibitoren würde ein Screening nach Verbindungen beinhalten, die die Kinaseaktivität von UCK2 verringern können. Solche Screening-Assays würden die Umwandlung von Uridin/Cytidin in UMP/CMP in Gegenwart potenzieller Inhibitoren messen. Die identifizierten Verbindungen würden dann auf eine höhere Affinität und Spezifität gegenüber UCK2 optimiert werden. Die in der obigen Tabelle aufgeführten indirekten Inhibitoren zielen auf verschiedene Enzyme des Nukleotid-Synthesewegs ab und beeinflussen somit die für UCK2 verfügbaren Substratmengen oder verändern die Rückkopplungsmechanismen, die die Pyrimidin-Biosynthese regulieren. Bei diesen Verbindungen handelt es sich nicht um spezifische UCK2-Inhibitoren, sondern sie beeinflussen die breiteren Stoffwechselwege, die mit der Aktivität von UCK2 verbunden sind. Die Hemmung der Enzyme, die an der De-novo-Synthese von Pyrimidinen beteiligt sind, wie z. B. der Dihydroorotat-Dehydrogenase durch Brequinar und Leflunomid, verringert den Gesamtpool an Pyrimidinnukleotiden und beeinflusst somit indirekt die UCK2-Aktivität durch eine geringere Substratverfügbarkeit.