UCH-L4 Inhibitoren

Gängige UCH-L4 Inhibitors sind unter underem UCH-L1 Inhibitor CAS 668467-91-2, Vialinin A CAS 858134-23-3, IU1 CAS 314245-33-5, BAY 11-7082 CAS 19542-67-7 und WP1130 CAS 856243-80-6.

Chemische Inhibitoren der C-terminalen Ubiquitin-Hydrolase L4 (UCH-L4) nutzen verschiedene Mechanismen, um die Funktion des Proteins zu beeinträchtigen. LDN-57444 z. B. wirkt selektiv auf UCH-L4, indem es an dessen aktive Stelle bindet, die für die Hydrolyse der carboxylterminalen Ester- und Amidbindungen von Ubiquitin erforderlich ist. Diese Bindung hemmt direkt die deubiquitinierende Aktivität des Proteins. In ähnlicher Weise hemmt Vialinin A auch UCH-L4, allerdings durch irreversible Bindung an die aktive Stelle des Proteins, wodurch der für den Proteinabbau wichtige Deubiquitinierungsprozess blockiert wird. IU1, ein spezifischer Inhibitor von UCH-L4, bindet ebenfalls an die aktive Stelle des Enzyms und verhindert die Abspaltung von Ubiquitin von polyubiquitinierten Proteinen. Diese Wirkung behindert direkt die normale Funktion des Enzyms.

Andere Inhibitoren wie BAY 11-7082, HBX 41,108 und WP1130 hemmen UCH-L4, indem sie den Cysteinrest am aktiven Zentrum verändern, der für die katalytische Aktivität des Enzyms unerlässlich ist. BAY 11-7082 reagiert bekanntermaßen mit dem Cysteinrest, während HBX 41,108 durch Bindung an diese entscheidende Stelle wirkt und dadurch die Funktion des Proteins behindert. WP1130 zeichnet sich dadurch aus, dass es neben anderen Deubiquitinasen auch UCH-L4 selektiv hemmt, indem es den Cysteinrest an der aktiven Stelle verändert, der für die Aktivität des Enzyms wesentlich ist. Verbindungen wie RA-9, P22077 und PR-619 spielen ebenfalls eine Rolle bei der Hemmung von UCH-L4. RA-9 verhindert den Zugang des Enzyms zu seinen Ubiquitin-Substraten, P22077 bindet direkt an das aktive Zentrum und hemmt so die Aktivität, und PR-619 modifiziert das aktive Zentrum kovalent, was zu einer Breitspektrumhemmung der Deubiquitinierung führt. NSC632839 und Spautin-1 hemmen die Funktion von UCH-L4, wenn auch über unterschiedliche Wirkmechanismen - einer durch Interaktion mit der aktiven Stelle, der andere durch Förderung des Abbaus von deubiquitinierenden Enzymen. Schließlich hemmt EOAI3402143 die Hydrolyseaktivität von UCH-L4, die für die Rolle des Proteins bei der Regulierung des Proteinumsatzes wesentlich ist.