UBE3B Inhibitoren

Gängige UBE3B Inhibitors sind unter underem MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Lactacystin CAS 133343-34-7, Epoxomicin CAS 134381-21-8, Bortezomib CAS 179324-69-7 und Carfilzomib CAS 868540-17-4.

Chemische Inhibitoren von UBE3B können ihre funktionelle hemmende Wirkung durch die Unterbrechung proteasomaler Abbauwege entfalten. So hemmen MG132, Lactacystin und Clasto-lactacystin β-Lacton direkt das Proteasom, einen Komplex, der für den Abbau von mit Ubiquitin markierten Proteinen verantwortlich ist. Diese Hemmung kann zu einer Anhäufung von Proteinen führen, die andernfalls für den Abbau durch UBE3B vorgesehen wären, wodurch das System effektiv gesättigt wird und indirekt die Fähigkeit von UBE3B, zusätzliche Substrate für den Abbau zu markieren, gehemmt wird. In ähnlicher Weise zielen Epoxomicin und Bortezomib spezifisch auf die Chymotrypsin-ähnliche Aktivität des Proteasoms ab, die für den Abbau von polyubiquitinierten Proteinen unerlässlich ist. Durch die Blockierung dieser Aktivität können diese Inhibitoren zu einer Anhäufung von UBE3B-markierten Proteinen in der Zelle führen, was den normalen Umsatz und die Funktion von UBE3B beeinträchtigen kann, da die Ubiquitinierungsmaschinerie überlastet wird.

Darüber hinaus greifen Inhibitoren wie Carfilzomib, Ixazomib und ihre Derivate wie Oprozomib und MLN9708 auch das Proteasom an. Auf diese Weise verhindern sie den Abbau von Ubiquitin-konjugierten Proteinen, einschließlich der mit UBE3B markierten. Dies führt zu einer indirekten Hemmung der funktionellen Rolle von UBE3B bei der Markierung von Proteinen für den Abbau, da das Fortbestehen von ubiquitinierten Proteinen die Dynamik der Ubiquitinierungsprozesse von UBE3B stören kann. Die irreversiblen Proteasominhibitoren Delanzomib und Marizomib können die Anhäufung von UBE3B-Substraten noch verstärken, indem sie dafür sorgen, dass das Proteasom nach seiner Hemmung seine Funktion nicht wieder aufnehmen kann, wodurch die Hemmung der nachgeschalteten Wirkungen von UBE3B aufrechterhalten wird. Velcade, eine andere Bezeichnung für Bortezomib, hemmt UBE3B in ähnlicher Weise, indem es den Abbauprozess ubiquitinierter Proteine aufhält und damit die Proteostase stört, die UBE3B aufrechterhält. Alle diese Chemikalien hemmen durch die Behinderung des proteasomalen Abbaus indirekt die Fähigkeit von UBE3B, den normalen Umsatz von Proteinen innerhalb der Zelle zu erleichtern, und sorgen so dafür, dass der Ubiquitinierungszyklus unterbrochen und die Rolle von UBE3B in diesem Zyklus funktionell gehemmt wird.