TSA-1 Inhibitoren

Gängige TSA-1 Inhibitors sind unter underem ICI 182,780 CAS 129453-61-8, Andrographolide CAS 5508-58-7, PD 168393 CAS 194423-15-9, LY 294002 CAS 154447-36-6 und Rapamycin CAS 53123-88-9.

Chemische Inhibitoren von TSA-1 können im Hinblick auf ihre Wechselwirkungen mit verschiedenen zellulären Signalwegen verstanden werden, die die Funktion und Aktivität von TSA-1 regulieren. Fulvestrant wirkt als Östrogenrezeptor-Antagonist, was insofern von Bedeutung ist, als die Östrogen-Signalübertragung an der Regulierung von TSA-1 beteiligt ist. Durch die Blockierung des Östrogenrezeptors hemmt Fulvestrant die nachgeschalteten Effekte auf Proteine, einschließlich TSA-1, die von diesem Signalweg beeinflusst werden. In ähnlicher Weise hemmt Andrographolid TSA-1, indem es auf die NF-κB-Aktivierung abzielt, einen Weg, der bekanntermaßen TSA-1 reguliert. Diese Verbindung sorgt dafür, dass die Aktivierung von NF-κB und folglich die Regulierung von TSA-1 verringert wird.

Weiter unten in der Signalkaskade wirken PD168393 und LY294002 auf den EGFR- bzw. PI3K-Signalweg. PD168393 blockiert als irreversibler Inhibitor der EGFR-Kinase den EGFR-Signalweg, der bei der Regulierung von TSA-1 eine Rolle spielt, und hemmt damit indirekt TSA-1. LY294002 hemmt den PI3K/Akt-Signalweg, was zu einer Verringerung der Überlebenssignale führt, was sich indirekt auf die Funktion von TSA-1 auswirken kann. Rapamycin und U0126 greifen ebenfalls in wichtige Signalwege ein, die an der Regulierung von TSA-1 beteiligt sind; Rapamycin hemmt mTOR, ein nachgeschaltetes Ziel des PI3K/Akt-Signalwegs, während U0126 MEK innerhalb des MAPK/ERK-Signalwegs hemmt. Beide Wirkungen führen zu einer indirekten Hemmung von TSA-1 durch Unterbrechung der Wege, die zu seiner Regulierung beitragen. GW5074, SP600125 und SB203580 sind Inhibitoren, die auf verschiedene Kinasen innerhalb des MAPK-Signalwegs wirken. GW5074 hemmt die c-raf-Kinase, SP600125 hemmt JNK, und SB203580 hemmt p38 MAPK, die alle mit der Regulierung von TSA-1 in Verbindung stehen. Ihre Hemmung reduziert somit indirekt die TSA-1-Aktivität, indem sie die Signaltransduktion, die TSA-1 beeinflusst, beeinträchtigt. Wortmannin, ein weiterer PI3K-Inhibitor, unterdrückt die Aktivität dieses Signalweges, was zu einer indirekten Hemmung von TSA-1 führt. Sunitinib und Sorafenib schließlich sind multizentrische Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren. Sunitinib hemmt Wege wie PI3K/Akt und MAPK, während Sorafenib auf RAF-Kinasen innerhalb des MAPK-Wegs abzielt. Indem sie diese Kinasen hemmen, unterbrechen sie die Signalübertragung, die TSA-1 reguliert, und hemmen so die Funktion des Proteins.