TGH-2 Inhibitoren

Gängige TGH-2 Inhibitors sind unter underem Lipase Inhibitor, THL CAS 96829-58-2, MAFP CAS 188404-10-6 und JZL184 CAS 1101854-58-3.

Chemische Inhibitoren von TGH-2 wirken über verschiedene Mechanismen und behindern die enzymatische Funktion des Proteins. Orlistat, ein bekannter Lipaseinhibitor, bindet direkt an den Serinrest im aktiven Zentrum von TGH-2 und behindert so die Hydrolyse von Nahrungsfetten durch das Enzym. Diese Wechselwirkung ist durch die Bildung einer kovalenten Bindung zwischen Orlistat und dem Serin gekennzeichnet, wodurch TGH-2 nicht mehr mit seinen natürlichen Substraten interagieren kann. In ähnlicher Weise greifen Ebelacton A und Ebelacton B denselben Serinrest im aktiven Zentrum an, aber diese Inhibitoren erreichen die Blockierung durch eine irreversible Modifikation, die eine anhaltende Hemmung der Esteraseaktivität von TGH-2 gewährleistet. Die Chemikalie Methyl-Arachidonyl-Fluorophosphonat verfolgt ebenfalls diese Hemmstrategie, indem sie den aktiven Serinrest kovalent modifiziert, was zu einem Verlust der Enzymaktivität führt.

Eine andere Verbindung, Palmostatin B, hemmt TGH-2 auf eine etwas andere Art und Weise, nämlich durch die Besetzung der Substrattasche des Enzyms. Diese Besetzung verhindert den Zugang der natürlichen Lipidsubstrate zum aktiven Zentrum und hemmt damit den üblichen, von TGH-2 katalysierten Prozess der Lipidhydrolyse. JZL184 ist zwar in erster Linie ein Inhibitor der Monoacylglycerinlipase, kann aber seine hemmende Wirkung auch auf TGH-2 ausdehnen, indem es in ähnlicher Weise an das aktive Zentrum bindet und dadurch die Substratbindung und den anschließenden Lipidabbau verhindert. Das gleiche Prinzip gilt für URB602 und WWL70, von denen bekannt ist, dass sie Enzyme der Serinhydrolase-Familie durch Besetzung des aktiven Zentrums hemmen. PF-04457845 ist zwar hochselektiv für Fettsäureamidhydrolase, kann aber TGH-2 über einen vergleichbaren Mechanismus hemmen, der die Verhinderung der Substratverarbeitung am aktiven Zentrum beinhaltet. KT182, ein weiterer irreversibler Inhibitor von Serinhydrolasen, sorgt für die Hemmung von TGH-2, indem er den entscheidenden Serinrest modifiziert, was zu einer dauerhaften Unterdrückung der Aktivität des Enzyms führt. SA-47 und THL (Tetrahydrolipstatin), ein anderer Name für Orlistat, sind weitere Beispiele für diese Art der Hemmung, da sie an das aktive Zentrum von TGH-2 binden und dadurch die Lipaseaktivität stoppen.