TAFII-28 Inhibitoren

Triptolid hemmt die Transkriptionsaktivität der RNA-Polymerase II, die für die Transkription des TATA-Box-Bindungsprotein (TBP)-assoziierten Faktors 28 kDa (TAFII-28) unerlässlich ist. Durch die Hemmung dieser Polymerase kann Triptolid die Transkriptionsinitiations- und Elongationsprozesse verhindern, an denen TAFII-28 beteiligt ist, was zu seiner funktionellen Hemmung führt.

α-Amanitin bindet stark an die RNA-Polymerase II, die direkt an der mRNA-Synthese beteiligt ist, bei der TAFII-28 eine entscheidende Rolle spielt. Diese Bindung behindert die Fortbewegung der Polymerase entlang der DNA und hemmt dadurch funktionell den Transkriptionsprozess, bei dem TAFII-28 eine wesentliche Rolle spielt.

DrB hemmt die Transkription der RNA-Polymerase II, die für die Funktion von TAFII-28 als Transkriptionsfaktor notwendig ist. Durch die Verhinderung der Phosphorylierung der C-terminalen Domäne der größten Untereinheit der RNA-Polymerase II kann DrB die Transkriptionsaktivität, an der TAFII-28 beteiligt ist, behindern, was zu einer funktionellen Hemmung führt.

Actinomycin D interkaliert in die DNA und verhindert so die Transkription durch RNA-Polymerase, wobei TAFII-28 für die Bildung des Transkriptionsinitiationskomplexes notwendig ist. Die Interkalation blockiert die Elongationsphase der Transkription und hemmt so die Funktion von TAFII-28, da es nicht am Transkriptionsprozess teilnehmen kann.

ICRF-193 ist ein Topoisomerase-II-Hemmer, der den Schritt des Enzyms beim Durchgang durch den DNA-Strang stört, ein Prozess, der für die Transkription erforderlich ist. Da TAFII-28 als Teil der Transkriptionsmaschinerie fungiert, beruht seine Aktivität auf der korrekten Konfiguration der DNA-Topologie, die von Topoisomerase II modifiziert wird. Die Hemmung dieses Enzyms durch ICRF-193 kann anschließend die Funktion von TAFII-28 hemmen.

Flavopiridol hemmt Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs), die für die Phosphorylierung der C-terminalen Domäne der RNA-Polymerase II notwendig sind, einem wesentlichen Schritt bei der Initiierung der Transkription, bei der TAFII-28 eine Rolle spielt. Durch die Hemmung von CDKs verhindert Flavopiridol indirekt die Transkriptionsaktivität, die für die Funktion von TAFII-28 notwendig ist.

Camptothecin hemmt die Topoisomerase I, die für die Entlastung der Torsionsspannung in der DNA während der Transkription verantwortlich ist, ein Prozess, an dem TAFII-28 beteiligt ist. Durch die Hemmung von Camptothecin wird der Topoisomerase-I-DNA-Komplex eingefangen, was zu DNA-Schäden und einer Hemmung des Transkriptionsprozesses führt und somit indirekt die Funktion von TAFII-28 hemmt.

Es wurde nachgewiesen, dass Betulinsäure die Aktivität der HIV-1-Tat-vermittelten Transkription hemmt, die die Rekrutierung von TAFII-28 beinhaltet. Durch die Hemmung dieser transkriptionellen Aktivierung kann Betulinsäure in diesem Zusammenhang die Aktivität von TAFII-28 funktionell hemmen.

Chetomin stört die Struktur des Transkriptionsfaktor-Komplexes, indem es das CHD1-Protein aus dem Chromatin ausstößt. Da TAFII-28 Teil des Transkriptionsinitiationskomplexes ist, hängt seine Funktion von der ordnungsgemäßen Zusammensetzung dieses Komplexes ab. Durch dessen Störung kann Chetomin indirekt die funktionelle Aktivität von TAFII-28 hemmen.

Arcyriaflavin A ist ein CDK-Inhibitor, der durch Hemmung von CDKs die Phosphorylierung der C-terminalen Domäne der RNA-Polymerase II verhindern kann. Diese Phosphorylierung ist für Transkriptionsinitiations- und Elongationsprozesse, an denen TAFII-28 beteiligt ist, von entscheidender Bedeutung, sodass die Hemmung durch Arcyriaflavin A indirekt zu einer funktionellen Hemmung von TAFII-28 führt.