TAAR4 Inhibitoren

Gängige TAAR4 Inhibitors sind unter underem Pertussis Toxin (islet-activating protein) CAS 70323-44-3, Clozapine CAS 5786-21-0, Propranolol CAS 525-66-6, Risperidone CAS 106266-06-2 und YM 254890 CAS 568580-02-9.

TAAR4-Inhibitoren sind Verbindungen, die spezifisch auf den TAAR4 (Trace Amine-Associated Receptor 4) abzielen und dessen Funktion hemmen. TAAR4 ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR), der zu einer größeren Familie von TAARs gehört, von denen bekannt ist, dass sie an der Erkennung von Spurenaminen beteiligt sind, einer Klasse von endogenen Verbindungen, die strukturell mit den klassischen Monoamin-Neurotransmittern verwandt sind. TAAR4 wird wie andere TAARs durch eine Reihe von biogenen Aminen aktiviert, die nach der Rezeptoraktivierung eine Vielzahl von intrazellulären Signalwegen auslösen können. Inhibitoren von TAAR4 zielen darauf ab, die Interaktion zwischen TAAR4 und seinen Agonisten zu verhindern und dadurch die Aktivität des Rezeptors zu unterdrücken. Die Hemmung kann durch verschiedene Mechanismen erreicht werden, z. B. durch Kompetition, bei der der Hemmstoff mit den natürlichen Liganden um die Bindungsstelle auf dem Rezeptor konkurriert, oder durch Nicht-Kompetition, bei der der Hemmstoff an eine allosterische Stelle bindet, die eine Konformationsänderung des Rezeptors bewirkt und seine Fähigkeit zur Interaktion mit seinen Liganden verringert.

Die Entwicklung von TAAR4-Inhibitoren ist ein anspruchsvoller Prozess, der die Integration mehrerer wissenschaftlicher Disziplinen erfordert, darunter medizinische Chemie, Pharmakologie und Computerbiologie. Der erste Schritt umfasst häufig die Synthese oder Beschaffung verschiedener chemischer Bibliotheken, die dann auf ihre Fähigkeit zur Hemmung von TAAR4 untersucht werden. Mit Hilfe von Hochdurchsatz-Screening-Technologien wird die potenzielle hemmende Wirkung von Tausenden von Verbindungen auf die TAAR4-Funktion bewertet. Die Treffer aus diesen Screenings werden weiter validiert und charakterisiert, um ihre Aktivität zu bestätigen und ihre Potenz und Selektivität mit Hilfe verschiedener In-vitro-Tests zu bestimmen. Diese Assays können zellbasierte Systeme umfassen, die TAAR4 exprimieren und in denen Veränderungen der intrazellulären Signalübertragung als Reaktion auf die Anwendung potenzieller Inhibitoren beobachtet werden können. Anschließende SAR-Studien (Structure-Activity-Relationship) werden durchgeführt, um die ersten Treffer zu optimieren und ihre Hemmcharakteristiken und pharmakokinetischen Eigenschaften zu verbessern. Moderne analytische Techniken wie die Röntgenkristallographie werden eingesetzt, um die dreidimensionale Struktur von TAAR4 im Komplex mit den Inhibitoren zu klären.