Synaptotagmin XIII Inhibitoren

Gängige Synaptotagmin XIII Inhibitors sind unter underem ω-Agatoxin IVA CAS 145017-83-0, Bafilomycin A1 CAS 88899-55-2, IC-87114 CAS 371242-69-2, Capsaicin CAS 404-86-4 und Concanavalin A CAS 11028-71-0.

Chemische Inhibitoren von Synaptotagmin XIII wirken über verschiedene Mechanismen, um seine Rolle bei der Freisetzung von Neurotransmittern zu behindern. Das ω-Conotoxin GVIA beispielsweise zielt auf spannungsgesteuerte Kalziumkanäle vom N-Typ ab, die für die Kalziumionen, die Synaptotagmin XIII zur Auslösung der synaptischen Vesikelfusion benötigt, von entscheidender Bedeutung sind. Durch die Hemmung dieser Kanäle reduziert das Conotoxin effektiv den Kalziumeinstrom und behindert so die Fähigkeit des Proteins, die Freisetzung von Neurotransmittern zu erleichtern. In ähnlicher Weise blockieren ω-Agatoxin IVA und ω-Conotoxin MVIIC Kalziumkanäle vom P/Q-Typ bzw. eine Kombination von Kalziumkanälen vom N-Typ und P/Q-Typ. Durch diese Wirkungen werden Synaptotagmin XIII die notwendigen Kalziumsignale vorenthalten, wodurch seine Funktion im Freisetzungsprozess gehemmt wird. SNX-482 trägt ebenfalls zu dieser Hemmung bei, indem es auf spannungsabhängige Kalziumkanäle vom R-Typ abzielt, wodurch die für die Aktivität von Synaptotagmin XIII erforderliche Kalziumverfügbarkeit weiter verringert wird.

Toxine wie Botulinumtoxin A und Tetanustoxin stören den SNARE-Komplex, eine molekulare Maschine, die für die Vesikelfusion unerlässlich ist. Botulinumtoxin A erreicht dies durch Spaltung von SNAP-25, während Tetanustoxin Synaptobrevin spaltet. Beide Wirkungen verhindern den ordnungsgemäßen Zusammenbau des SNARE-Komplexes, wodurch Synaptotagmin XIII indirekt gehemmt wird, indem der von ihm vermittelte Prozess der Vesikelfusion unterbrochen wird. Bafilomycin A1 hingegen hemmt die Protonenpumpe V-ATPase, die für die Ansäuerung der synaptischen Vesikel und deren Beladung mit Neurotransmittern unerlässlich ist. Dadurch wird die Fähigkeit der Vesikel, sich auf die durch Synaptotagmin XIII vermittelte Freisetzung vorzubereiten, beeinträchtigt. Obwohl ML-SI3 ein selektiver Inhibitor von Synaptotagmin I ist, wird davon ausgegangen, dass es auch die Aktivität von Synaptotagmin XIII reduziert, da es funktionelle Ähnlichkeiten bei der calciumabhängigen Vesikelfusion aufweist. Darüber hinaus löst α-Latrotoxin einen Einstrom von Kalziumionen aus, allerdings in einer Weise, die die synaptischen Vesikel erschöpft und damit indirekt Synaptotagmin XIII hemmt, indem es die Zahl der für die Freisetzung verfügbaren Vesikel verringert. Schließlich modulieren Capsaicin und Clostridien-Toxine die präsynaptische Aktivität über unterschiedliche Wege, führen aber letztlich zu einer Verringerung der Aktivität, auf die Synaptotagmin XIII angewiesen ist, um die Vesikelfusion und die Freisetzung von Neurotransmittern zu vermitteln. Capsaicin aktiviert TRPV1-Kanäle, was zu einer neuronalen Desensibilisierung führt, während Clostridien-Toxine VAMP, eine wichtige Komponente des SNARE-Komplexes, spalten.