St3Gal-II Inhibitoren

Gängige St3Gal-II Inhibitors sind unter underem Benzyl-2-acetamido-2-deoxy-α-D-galactopyranoside CAS 3554-93-6, (Z)-Pugnac CAS 132489-69-1, Swainsonine CAS 72741-87-8, Deoxynojirimycin CAS 19130-96-2 und Deoxymannojirimycin hydrochloride CAS 84444-90-6.

Chemische Inhibitoren von St3Gal-II umfassen eine Reihe von Verbindungen, die die Fähigkeit des Enzyms zur Sialylierung von Glykoproteinen und Glykolipiden beeinträchtigen. Benzyl-α-GalNAc ist ein kompetitiver Inhibitor, der den natürlichen Substraten von St3Gal-II ähnelt und somit das aktive Zentrum des Enzyms blockiert. Dadurch wird die Übertragung von Sialinsäure auf die vorgesehenen Ziele verhindert. In ähnlicher Weise bewirkt PUGNAc eine Anhäufung von O-GlcNAc-modifizierten Proteinen, die mit den Substraten von St3Gal-II konkurrieren und die Sialylierungsaktivität des Enzyms wirksam reduzieren. Swainsonin und Deoxymannojirimycin zielen beide auf glykanverarbeitende Enzyme stromaufwärts von St3Gal-II ab und hemmen speziell die Golgi-Alpha-Mannosidase II bzw. die Mannosidase. Dies führt zu einem veränderten N-Glykan-Verarbeitungsweg, der den Zugang von St3Gal-II zu seinen natürlichen Substraten behindert, was zu seiner funktionellen Hemmung führt.

Darüber hinaus stören Castanospermin und Celgosivir, beides Glucosidase-Inhibitoren, die ordnungsgemäße Faltung und Verarbeitung von Glykoproteinen, die für die Wirkung von St3Gal-II wesentlich sind. Die fehlgefalteten Glykoproteine sind keine geeigneten Substrate für St3Gal-II, was zu einer Abnahme seiner Sialylierungsfunktion führt. Kifunensin führt durch Hemmung der Mannosidase I zu einer Anhäufung von Glykanen mit hohem Mannosegehalt, die keine optimalen Substrate für St3Gal-II sind. NB-DNJ, auch bekannt als Miglustat, hemmt die Glucosylceramid-Synthase, was möglicherweise zu einer verringerten Synthese von Glycosphingolipiden führt und damit den Pool der für St3Gal-II verfügbaren Substrate reduziert. Salacinol und Deoxynojirimycin hemmen ebenfalls Glucosidasen, was zur Anhäufung fehlgefalteter Glykoproteine und einer verringerten St3Gal-II-Funktionalität führt. Fumonisin B1 hemmt die Ceramid-Synthase und senkt dadurch die Menge an Glykosphingolipiden, die Substrate für St3Gal-II sind, und hemmt damit indirekt das Enzym. AMP-DNM schließlich zielt auf N-Acetylglucosaminyltransferasen ab und kann, obwohl es St3Gal-II nicht direkt hemmt, Glykanstrukturen auf Glykoproteinen verändern, wodurch die Verfügbarkeit geeigneter Substrate für St3Gal-II verringert und das Enzym funktionell gehemmt wird.