Sec61 Inhibitoren

Gängige Sec61 Inhibitors sind unter underem Eeyarestatin I CAS 412960-54-4 und Camostat mesylate CAS 59721-29-8.

Chemische Inhibitoren von Sec61 können ihre hemmende Wirkung über verschiedene Mechanismen ausüben und zielen auf die Rolle des Proteins bei der Verlagerung von Polypeptiden in das endoplasmatische Retikulum (ER) ab. Eeyarestatin I bindet direkt an Sec61, stört seine Funktion und blockiert so die Aktivität des Translokonkomplexes, der für die Translokation von Proteinen in das ER unerlässlich ist. In ähnlicher Weise blockiert Cotransin selektiv den Sec61-Translocon, indem es an die Sec61α-Untereinheit bindet, was für die Verhinderung der Insertion naszierender Polypeptide in die ER-Membran entscheidend ist. Apratoxin A verhindert durch Veränderung der Lipidumgebung von Sec61 den Sec61-vermittelten Import von Proteinen in das ER und hemmt damit den Translokationsprozess. Ipomoeassin F bindet an Sec61, verstopft die Translocon-Pore und behindert die ordnungsgemäße Funktion des Sec61-Komplexes. Mycolacton und HUN-7293 zielen ebenfalls auf Sec61 ab, wobei Mycolacton an das Protein bindet und seine Translokationskanalaktivität blockiert, während HUN-7293 vermutlich mit der Sec61α-Untereinheit interagiert und den Proteinleitungskanal beeinträchtigt.

Die Hemmung von Sec61 kann auch als indirekte Folge der Hemmung anderer zellulärer Prozesse auftreten. Exotoxin A und Ricin beispielsweise interagieren nicht direkt mit Sec61, sondern führen zu dessen Hemmung, indem sie auf den Elongationsfaktor-2 (EF-2) bzw. die Ribosomen abzielen. Exotoxin A ADP-Ribosyliert und inaktiviert EF-2, der für die Proteinsynthese von entscheidender Bedeutung ist, und folglich wird die Sec61-abhängige Translokation behindert, da die Proteinsynthese gestoppt wird. Rizin depuriniert einen spezifischen Adeninrest in den Ribosomen, was zur Inaktivierung der Ribosomen und zu einer indirekten Hemmung der Rolle von Sec61 bei der Proteintranslokation aufgrund der Einstellung der Proteinsynthese führt. Bouvardin und Lycorin hemmen die Proteinsynthese durch Beeinträchtigung der Ribosomen bzw. der Translationsdehnung, was zu einer Verringerung der Verfügbarkeit von Polypeptidsubstraten für den Sec61-Translokationsprozess führt. Diese Reihe von Chemikalien zeigt, dass Sec61 auf unterschiedliche Weise gehemmt werden kann, entweder durch direkte Bindung und Interaktion oder durch die Hemmung von vorgelagerten Prozessen, die für seine Funktion wesentlich sind.