RASA4 Inhibitoren

Gängige RASA4 Inhibitors sind unter underem FTI-277 trifluoroacetate salt CAS 170006-73-2 (free base), GGTI 298 CAS 1217457-86-7, Lonafarnib CAS 193275-84-2, Tipifarnib CAS 192185-72-1 und Zoledronic acid, anhydrous CAS 118072-93-8.

Chemische Inhibitoren von RASA4 zielen in erster Linie auf die posttranslationale Verarbeitung und Lokalisierung von RAS-Proteinen ab, die für die Rolle von RASA4 bei der Aktivierung dieser Proteine wesentlich sind. Farnesyltransferase-Inhibitoren wie Lonafarnib, Salirasib, Tipifarnib, Manumycin A und BMS-214662 wirken, indem sie die Farnesylierung von RAS-Proteinen behindern. Diese enzymatische Anlagerung einer Farnesylgruppe ist entscheidend für die korrekte Membranassoziation und die anschließende Aktivierung von RAS. Durch die Unterbrechung dieses Prozesses verringern diese Inhibitoren die Verfügbarkeit von korrekt lokalisierten und reifen RAS-Proteinen, die die Substrate für die GTPase-aktivierende Aktivität von RASA4 sind. Infolgedessen hat RASA4 keine primären Ziele mehr, was zu einem Rückgang der RASA4-vermittelten Aktivierung der RAS-Signalübertragung führt.

Zusätzlich zu den Farnesyltransferase-Inhibitoren hemmen Verbindungen wie GGTI-298 und L-778123 auch die RAS-Funktion, indem sie auf die Geranylgeranyltransferase abzielen, ein weiteres Enzym, das für die Lokalisierung des RAS-Proteins verantwortlich ist. Indem sie die korrekte Lokalisierung von RAS an der Plasmamembran verhindern, verringern diese Inhibitoren indirekt die Wirksamkeit von RASA4. Darüber hinaus trägt Zoledronsäure indirekt zu dieser Hemmung bei, indem sie auf die Farnesyldiphosphatsynthase abzielt, ein vorgelagertes Enzym im Biosyntheseweg von Farnesyl- und Geranylgeranylgruppen, und somit die posttranslationale Modifikation von RAS-Proteinen beeinflusst. Auf der anderen Seite wirken MEK-Inhibitoren wie PD 0325901 und Cobimetinib stromabwärts von RAS und RASA4. Durch die Blockierung von MEK schalten diese Inhibitoren die RAS/MAPK-Signalkaskade ab, was den funktionellen Bedarf an der Aktivität von RASA4 verringern kann. Dies kann zu einer Verringerung der RASA4-vermittelten RAS-Aktivierung führen, da die GAP-Funktion im Signaltransduktionsprozess weniger notwendig ist.