Rad23 Inhibitoren

Gängige Rad23 Inhibitors sind unter underem MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Lactacystin CAS 133343-34-7, Bortezomib CAS 179324-69-7, Carfilzomib CAS 868540-17-4 und Epoxomicin CAS 134381-21-8.

Chemische Hemmstoffe von Rad23 zielen auf seine Assoziation mit dem Proteasom und dem Ubiquitin-Proteasom-Stoffwechselweg ab, wo es eine Rolle beim Shutteln polyubiquitinierter Proteine zum Abbau spielt. MG-132, Lactacystin, Velcade (Bortezomib), Carfilzomib, Epoxomicin, MLN9708 (Ixazomib), Oprozomib, Marizomib, Delanzomib, PI-1840, Salinosporamid A (NPI-0052) und ONX 0914 (PR-957) sind allesamt Proteasom-Inhibitoren, die den Gehalt an ubiquitinierten Proteinen erhöhen. Diese Anhäufung kann die Ubiquitin-bindenden Domänen von Rad23 sättigen und seine Funktion hemmen. MG-132 und Lactacystin hemmen beispielsweise direkt die proteolytische Aktivität des Proteasoms, was zu einem Anstieg der an Rad23 gebundenen polyubiquitinierten Proteine führt und damit die Rolle von Rad23 beim Proteinumsatz hemmt. In ähnlicher Weise bildet Velcade einen reversiblen Komplex mit dem Proteasom, wodurch sich die Menge der ubiquitinierten Proteine erhöht, was wiederum Rad23 hemmt, indem es seine Bindungskapazität übersteigt.

Carfilzomib und Epoxomicin hemmen das Proteasom irreversibel, was zu einer Anhäufung von polyubiquitinierten Proteinen führt, was die Funktion von Rad23, diese Proteine zum Abbau zu transportieren, behindert. MLN9708, sobald es zu MLN2238 aktiviert wurde, und Oprozomib binden an das Proteasom und hemmen es, wodurch sich die Menge der ubiquitinierten Proteine erhöht und folglich die Funktion von Rad23 beeinträchtigt wird. Marizomib und Delanzomib verhindern durch ihre proteasomhemmende Wirkung die normale Funktion von Rad23 beim Abbau von ubiquitinierten Proteinsubstraten. PI-1840 führt durch die Hemmung des Proteasoms zu einer Anhäufung von ubiquitinierten Proteinen, wodurch die Ubiquitin-assoziierten Domänen von Rad23 gesättigt werden und seine Funktion im Abbauprozess gehemmt wird. Salinosporamid A verhindert durch seine Proteasom-Hemmung, dass Rad23 den Abbau von ubiquitinierten Proteinen erleichtert, was zu seiner funktionellen Hemmung führt. ONX 0914 schließlich hemmt selektiv die Immunproteasom-Untereinheit LMP7, was zu einer Anhäufung ubiquitinierter Proteine führen könnte und damit die Rolle von Rad23 bei der Antigenverarbeitung und bei Immunreaktionen beeinträchtigt. Jede dieser Chemikalien hemmt durch die Hemmung des Proteasoms indirekt die Fähigkeit von Rad23, seine Aufgabe beim Proteinabbau zu erfüllen.