PTGF-β Inhibitoren

Gängige PTGF-β Inhibitors sind unter underem SB 431542 CAS 301836-41-9, LY2109761 CAS 700874-71-1, LY2157299 CAS 700874-72-2, ALK5 Inhibitor II CAS 446859-33-2 und Pirfenidone CAS 53179-13-8.

Chemische Inhibitoren von PTGF-β wirken über verschiedene Mechanismen, um die Signalwege, die für seine Funktion entscheidend sind, zu behindern. SB-431542, LY2109761, Galunisertib und RepSox sind allesamt Inhibitoren, die auf die Aktivin-Rezeptor-ähnlichen Kinase (ALK)-Rezeptoren abzielen, die zentrale Komponenten des TGF-β-Signalwegs sind. Indem sie die Kinaseaktivität von ALK4, ALK5 und ALK7 hemmen, verhindern diese Chemikalien die Phosphorylierung von Smad2/3, einen entscheidenden Schritt in der PTGF-β-Signaltransduktion. Galunisertib beispielsweise blockiert die Phosphorylierung und Aktivierung von Smad2/3-Proteinen durch Hemmung der ALK5-Kinaseaktivität, wodurch die funktionelle Aktivität der PTGF-β-Signalübertragung direkt reduziert wird. In ähnlicher Weise zielt RepSox auf die ALK5-Kinasedomäne ab, was zu einer Behinderung des TGF-β/Smad-Signalwegs führt und dadurch die Aktivität von PTGF-β hemmt.

Weiter unten im PTGF-β-Signalweg wirken Chemikalien wie Pirfenidon und Tranilast, indem sie die TGF-β-Signalübertragung abschwächen, allerdings über einen anderen Mechanismus. Diese Inhibitoren wirken, indem sie die nachgeschaltete Phosphorylierung von Smad2/3 behindern, die für die Übertragung von PTGF-β-vermittelten Signalen wesentlich ist. Tranilast unterbricht insbesondere die nukleäre Translokation von Smad2/3, was zu einer Blockade der PTGF-β-Wirkung innerhalb der Zelle führt. Andere Inhibitoren wie LY364947 und GW788388 hemmen ebenfalls wirksam die ALK5-Kinaseaktivität, wobei GW788388 seine Hemmung auf ALK4 ausdehnt. Diese doppelte Hemmung durch GW788388 beeinträchtigt stark die TGF-β-induzierte Phosphorylierung von Smad2/3, was zu einer erheblichen funktionellen Hemmung von PTGF-β führt. SD-208, A83-01 und Vactosertib hemmen auch selektiv ALK5, ALK4 und ALK7 in unterschiedlichem Ausmaß, was zu einer Unterdrückung der TGF-β/Smad-Signalübertragung und der funktionellen Hemmung von PTGF-β führt.