PP2C Inhibitoren

Gängige PP2C Inhibitors sind unter underem Okadaic Acid CAS 78111-17-8, Calyculin A CAS 101932-71-2, Cantharidin CAS 56-25-7, Endothall CAS 145-73-3 und Fostriecin CAS 87860-39-7.

Chemische Inhibitoren der Proteinphosphatase 2C (PP2C) wirken über verschiedene Mechanismen, um die Aktivität dieses Enzyms zu hemmen. Von Okadainsäure, Calyculin A und Tautomycin ist beispielsweise bekannt, dass sie ihre hemmende Wirkung durch kompetitive Bindung an das aktive Zentrum von PP2C ausüben und dadurch den Zugang zu natürlichen Substraten verhindern. Ihre Wirkung ahmt die der physiologischen Substrate von PP2C nach, wodurch sie die für den Dephosphorylierungsprozess erforderliche katalytische Aktivität wirksam blockieren können. In ähnlicher Weise hemmen Cantharidin und sein Derivat Norcantharidin PP2C, indem sie das aktive Zentrum besetzen, eine Schlüsselregion für die Interaktion zwischen Enzym und Substrat. Diese Bindung verhindert, dass das Enzym seine Dephosphorylierungsfunktion ausführt, die für seine biologische Rolle in den Zellen entscheidend ist.

Endothall und Fostriecin hemmen PP2C ebenfalls, aber sie tun dies, indem sie den Übergangszustand der Phosphatesterhydrolyse nachahmen. Diese Nachahmung schafft ein sterisches Hindernis am aktiven Zentrum, das die normale Aktivität von PP2C stört. Microcystin-LR verfolgt einen anderen Ansatz, indem es sich irreversibel an das aktive Zentrum bindet, was zu einer dauerhaften Inaktivierung des Enzyms führt. Diese Bindung ist besonders wirksam, da sie nicht nur den Zugang zum Substrat verhindert, sondern das Enzym auch in einer inaktiven Form festhält. Andere Inhibitoren, wie z. B. Phenothiazin, wirken indirekt auf PP2C, indem sie in die mitochondrialen Funktionen eingreifen, was wiederum den Energiestatus der Zelle und die Verfügbarkeit von ATP, einem für die Aktivität von PP2C erforderlichen Molekül, beeinträchtigt. Sanguinarin wirkt sich indirekt auf PP2C aus, indem es die zellulären Signalwege durch DNA-Interkalation stört, was zu einer Herunterregulierung der PP2C-Aktivität führen kann. Cerulenin verändert den Lipidstoffwechsel, was die Membrandynamik und die Signalwege, an denen PP2C beteiligt ist, beeinträchtigen kann. Schließlich verursacht Brefeldin A weitreichende Störungen des zellulären Traffics und der Signalwege, indem es die Struktur und Funktion des Golgi-Apparats beeinträchtigt, was zu einer Abnahme der PP2C-Funktion führen kann.