PLA1A Inhibitoren

Gängige PLA1A Inhibitors sind unter underem AACOCF3 CAS 149301-79-1, MAFP CAS 188404-10-6, Benzofuran-2-carboxylic acid CAS 496-41-3, LY 303511 CAS 154447-38-8 und Manoalide CAS 75088-80-1.

PLA1A-Inhibitoren weisen eine Vielzahl von Mechanismen auf, die jeweils auf einen bestimmten Aspekt der enzymatischen Wirkung von PLA1A oder der damit verbundenen Signalwege zugeschnitten sind. AACOCF3 und Bromoenollacton sind Beispiele, die indirekt auf das Enzym wirken. AACOCF3 hemmt PLA2, wodurch die Verfügbarkeit von Arachidonsäure, einem Substrat für PLA1A, verringert wird. Bromoenollacton wirkt durch Hemmung von Ca2+-unabhängigen Phospholipasen wie iPLA2, was zu einer Verringerung des verfügbaren Substrats für PLA1A führt. Auf der anderen Seite hemmen Verbindungen wie MAFP und Manoalide das Enzym direkt. MAFP bindet sich an das aktive Zentrum von PLA1A und blockiert dadurch dessen Fähigkeit, Phospholipide zu hydrolysieren. Manoalid erzielt ein ähnliches Ergebnis, bedient sich aber eines anderen Mechanismus: Es bildet eine kovalente Bindung mit dem Serin im aktiven Zentrum des Enzyms und inaktiviert PLA1A.

Edelfosin bietet eine weitere Ebene der Komplexität, indem es die zelluläre Mikroumgebung beeinflusst. Diese Substanz greift in die Lipid Rafts ein, in denen PLA1A häufig aktiv ist, und stört so die funktionelle Verbindung mit seinen Substraten. In einem anderen Wirkungsbereich hemmt RHC 80267 die DAG-Lipase, die die Umwandlung von DAG in MAG blockiert und damit die Substratbildung für PLA1A verhindert. BEL und FKGK18 sind iPLA2-Inhibitoren, die dazu dienen, die Pools an freien Fettsäuren, die Substrate für PLA1A sind, zu verringern. DEDA und PACOCF3 hemmen PLA1A direkt, indem sie dessen aktives Zentrum blockieren. DEDA unterbricht die Enzym-Substrat-Interaktion durch Okklusion des aktiven Zentrums, während PACOCF3 die katalytische Triade des Enzyms unterbricht.