PDZ-GEF1 Inhibitoren

Gängige PDZ-GEF1 Inhibitors sind unter underem LY 294002 CAS 154447-36-6, Wiskostatin CAS 1223397-11-2, NSC 23766 CAS 733767-34-5, ML 141 CAS 71203-35-5 und EHT 1864 CAS 754240-09-0.

Chemische Hemmstoffe von PDZ-GEF1 zielen auf verschiedene Signalwege und molekulare Mechanismen ab, um eine funktionelle Hemmung des Proteins zu erreichen. Ly294002 zum Beispiel hemmt Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K), die stromaufwärts gelegene Regulatoren im PI3K/Akt-Signalweg sind, in dem PDZ-GEF1 aktiv ist. Durch die Hemmung von PI3K wird die anschließende Aktivierung von Akt und die letztendliche Aktivierung von PDZ-GEF1 verhindert, was zu einer Unterbrechung der Signalkaskade führt, die normalerweise von PDZ-GEF1 weitergeleitet wird. Wiskostatin verfolgt einen anderen Ansatz, indem es N-WASP hemmt, einen nachgeschalteten Effektor, der mit den von PDZ-GEF1 beeinflussten Aktinpolymerisationsprozessen zusammenarbeitet. Diese Unterbrechung hemmt die Reorganisation des Zytoskeletts, also einen Prozess, den PDZ-GEF1 regulieren kann. In ähnlicher Weise zielt NSC23766 auf Rac1 ab, eine kleine GTPase, die durch PDZ-GEF1 aktiviert wird. Durch die Hemmung von Rac1 werden nachgeschaltete Signalprozesse, die durch die PDZ-GEF1-Aktivierung begünstigt werden, wirksam unterbrochen.

ML141 und EHT 1864 greifen die GTPasen Cdc42 bzw. Rac an und setzen damit das Thema der bahnspezifischen Hemmung fort. ML141 hemmt Cdc42 und behindert damit indirekt die PDZ-GEF1-Signalübertragung, da PDZ-GEF1 Cdc42 aktiviert, um Veränderungen des Zytoskeletts zu bewirken. EHT 1864 verhindert die Aktivierung von Rac und hemmt damit die PDZ-GEF1-vermittelte Rac-Signalisierung. PD98059 und SP600125 sind Inhibitoren von MEK bzw. JNK, die beide Bestandteile des MAPK/ERK-Signalwegs sind, eines Signalwegs, den PDZ-GEF1 aktivieren kann. Durch die Hemmung dieser Kinasen wird die Signalübertragung blockiert, die typischerweise stromabwärts von PDZ-GEF1 erfolgt. SB203580, ein weiterer MAPK-Signalweg-Hemmer, zielt speziell auf p38 MAPK ab und unterbricht so die PDZ-GEF1-Signalkaskade. Y-27632 und Gö6976 hemmen ROCK bzw. konventionelle PKCs, die beide an Signalwegen beteiligt sein könnten, die dem PDZ-GEF1 nachgeschaltet sind. Durch die Blockierung dieser Kinasen verhindern die Inhibitoren die Phosphorylierungsereignisse, die erforderlich sind, damit PDZ-GEF1 seine regulatorischen Funktionen ausüben kann. PP2, ein Kinaseinhibitor der Src-Familie, hemmt Kinasen, die potenziell an PDZ-GEF1-verwandten Wegen beteiligt sind, und beeinträchtigt dadurch die Signaltransduktion, die PDZ-GEF1 normalerweise erleichtern würde. Schließlich unterbricht BAPTA-AM, ein Kalzium-Chelator, kalziumabhängige Signalwege, an denen PDZ-GEF1 beteiligt sein könnte, und hemmt so indirekt PDZ-GEF1-gesteuerte zelluläre Reaktionen.