PDH-E1β Inhibitoren

Gängige PDH-E1β Inhibitors sind unter underem Radicicol CAS 12772-57-5, Novobiocin CAS 303-81-1, Triacsin C Solution in DMSO CAS 76896-80-5, Oxamic acid CAS 471-47-6 und α-Cyano-4-hydroxycinnamic acid CAS 28166-41-8.

Chemische Inhibitoren von PDH-E1β zielen auf verschiedene Aspekte seiner Aktivität und Regulierung innerhalb der Zelle ab. Radicicol und Novobiocin interagieren mit Hsp90, einem Chaperonprotein, das bei der Faltung und Funktion einer Reihe von Kundenproteinen hilft, darunter Kinasen, die PDH-E1β phosphorylieren. Ihre Bindung stört die Funktion von Hsp90, was möglicherweise zur Destabilisierung und verminderten Aktivität dieser Kinasen führt, wodurch die Phosphorylierung und Hemmung von PDH-E1β verringert wird.

Darüber hinaus hemmt Triacsin C die langkettige Acyl-CoA-Synthetase, wodurch die Acyl-CoA-Spiegel sinken, die für die Acetylierung und Hemmung von PDH-E1β erforderlich sind. Oxamat wirkt als kompetitiver Inhibitor der Laktatdehydrogenase, wodurch sich das Pyruvat-Gleichgewicht in Richtung Laktatbildung verschiebt, weg von PDH-E1β. Durch die Hemmung der Laktatdehydrogenase kann Oxamat zur Akkumulation von Pyruvat führen, was eine Rückkopplungshemmung von PDH-E1β zur Folge hat. In ähnlicher Weise blockiert α-Cyano-4-hydroxycinnamat den mitochondrialen Pyruvat-Carrier, wodurch der Pyruvat-Transport in die Mitochondrien, in denen PDH-E1β arbeitet, verringert wird, wodurch das Enzym durch Einschränkung seiner Substratverfügbarkeit gehemmt wird. α-Ketobutyrat konkurriert mit Pyruvat an der aktiven Stelle von PDH-E1β und hindert das Enzym daran, seine normale Reaktion zu katalysieren. Phenylbutyrat hemmt den Glutamin-Stoffwechsel und verringert dadurch die Produktion von Substraten für den TCA-Zyklus, was die Aktivität von PDH-E1β aufgrund des reduzierten Substratflusses durch den Zyklus verringern kann. Monomethylfumarat hemmt die Succinat-Dehydrogenase im TCA-Zyklus, was zu einem Ungleichgewicht bei den Zwischenprodukten des Zyklus führen kann, das indirekt die PDH-E1β-Aktivität beeinflusst. Gossypol wirkt auf verschiedene Dehydrogenasen und könnte PDH-E1β hemmen, indem es seine Dehydrogenase-Aktivität beeinträchtigt. Schließlich baut Menadion durch den Redox-Zyklus Thiol-Gruppen ab, was möglicherweise den katalytischen Mechanismus von Thiol-abhängigen Enzymen wie PDH-E1β stört und zu deren Hemmung führt.