p53AIP1 Inhibitoren

Gängige p53AIP1 Inhibitors sind unter underem Pifithrin-μ CAS 64984-31-2, Pifithrin-α hydrobromide CAS 63208-82-1, (–)-Nutlin-3 CAS 675576-98-4, Sirtinol CAS 410536-97-9 und NSC 66811 CAS 6964-62-1.

Chemische Hemmstoffe von p53AIP1 bieten eine Reihe von Mechanismen, mit denen sie die Funktion des Proteins behindern können. Pifithrin-μ zum Beispiel blockiert direkt die Interaktion zwischen p53 und p53AIP1, die für die pro-apoptotische Funktion des letzteren entscheidend ist. In ähnlicher Weise binden zyklisches Pifithrin-α und Pifithrin-β an p53 und verhindern dadurch die Aktivierung und Transkriptionsaktivität von p53AIP1. Dadurch wird das Protein effektiv gehemmt, da p53 ein wichtiger Upstream-Regulator ist, der für die Funktion von p53AIP1 notwendig ist. Durch Stabilisierung der p53-spezifischen E3-Ubiquitin-Protein-Ligase MDM2 hemmt HLI373 indirekt p53AIP1, indem es den Abbau von p53 fördert, der der Aktivierung von p53AIP1 vorausgeht. In gewisser Weise verhindert Nutlin-3a, dass MDM2 mit p53 interagiert, was wiederum zu einer Abnahme der p53AIP1-Aktivität aufgrund einer verminderten p53-abhängigen Transkription des Proteins führen könnte.

NSC66811 unterbricht die Interaktion von p53 mit seinem Inhibitor MDMX, was zu einer Stabilisierung von p53 führt, was wiederum eine funktionelle Hemmung von p53AIP1 zur Folge haben kann. Sirtinol hemmt die Deacetylase-Aktivitäten von SIRT1 und SIRT2, was zur Aktivierung von p53 und zur anschließenden Hemmung der p53AIP1-Aktivität führt, da p53AIP1 ein nachgeschalteter Effektor im p53-Weg ist. MI-219 zielt auf MDM2 ab, bindet an das Protein und verhindert, dass es mit p53 interagiert. Dadurch wird p53 stabilisiert und in der Folge p53AIP1 gehemmt. PRIMA-1 wirkt, indem es mutierte Formen von p53 reaktiviert, was zu einer erneuten Transkriptionsaktivierung führt, die dann zur Hemmung von p53AIP1 führen kann, da p53AIP1 für seine Aktivität auf funktionierendes p53 angewiesen ist.