ORP-1 Inhibitoren

Gängige ORP-1 Inhibitors sind unter underem Cholesterol CAS 57-88-5, 25-Hydroxycholesterol CAS 2140-46-7, GW 3965 hydrochloride CAS 405911-17-3, T 0901317 CAS 293754-55-9 und U 18666A CAS 3039-71-2.

Die als ORP-1-Inhibitoren bekannten chemischen Klassen würden Verbindungen umfassen, die direkt oder indirekt die Aktivität des ORP-1-Proteins modulieren. ORP-1 gehört zur Familie der oxysterolbindenden Proteine (OSBP), die am Lipidtransport und an zellulären Signalwegen beteiligt sind, die den Lipidstoffwechsel, einschließlich der Cholesterinhomöostase, regulieren. Das ORP-1-Protein ist speziell an der Übertragung von Sterolen zwischen Zellmembranen beteiligt.

Direkte Inhibitoren von ORP-1 wären Moleküle, die an das Protein binden und seine normale Funktion verhindern, möglicherweise durch Besetzung der Sterol-Bindungsdomäne oder durch allosterische Modulation. Da es jedoch keine direkten Inhibitoren gibt, liegt der Schwerpunkt auf Chemikalien, die die Aktivität des Proteins durch Interaktion mit Stoffwechselwegen beeinflussen. So ist beispielsweise bekannt, dass Statine wie Simvastatin, Atorvastatin und Rosuvastatin die Cholesterinbiosynthese senken, indem sie die HMG-CoA-Reduktase, ein vorgeschaltetes Enzym im Mevalonat-Stoffwechselweg, hemmen. Dies kann indirekt die Aktivität von ORP-1 beeinflussen, indem es die intrazelluläre Konzentration von Cholesterin und möglicherweise anderen Lipiden, die ORP-1 übertragen könnte, verändert. Andererseits sind Verbindungen wie GW3965 und T0901317 Agonisten von Leber-X-Rezeptoren (LXRs), die die Expression von Genen regulieren, die am Cholesterin-Efflux und -Transport beteiligt sind, was möglicherweise die Lipidtransferaktivität von ORP-1 verändert. Cholesterintransporthemmer wie U18666A und Cholesterinabsorptionshemmer wie Ezetimib können auch die Verteilung und Verfügbarkeit von Cholesterin in den Zellen verändern und damit die Rolle von ORP-1 bei der Cholesterinhomöostase beeinträchtigen.