NUT Inhibitoren

Gängige NUT Inhibitors sind unter underem (+/-)-JQ1, I-BET 151 Hydrochloride CAS 1300031-49-5 (non HCl Salt), (S)-2-(4-(4-Chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)acetamide CAS 202590-98-5, PFI-1 CAS 1403764-72-6 und RVX 208.

NUT-Inhibitoren bilden eine chemische Klasse, die sich in erster Linie auf die Hemmung von Proteinen mit Bromodomäne und extra-terminalem Ende (BET) konzentriert, insbesondere BRD4, das ein wichtiger Interaktionspartner des NUT-Proteins ist. Diese Interaktion ist besonders im Zusammenhang mit dem NUT-Mittellinienkarzinom von Bedeutung, bei dem ein BRD4-NUT-Fusionsgen häufig den onkogenen Prozess antreibt. Die aufgelisteten Verbindungen wie JQ1, I-BET151 und OTX015 wirken, indem sie die Acetyl-Lysin-Erkennungstasche von BRD4 besetzen, wodurch das Protein daran gehindert wird, effektiv mit acetylierten Histonen und anderen Proteinen, einschließlich NUT, zusammenzuwirken. Diese Störung behindert die Bildung des BRD4-NUT-Komplexes, was zu einer Veränderung der Genexpressionsmuster führt, die typischerweise durch diesen Komplex reguliert werden.

Der Ansatz zur Hemmung des NUT-Proteins ist indirekt; er umfasst die Modulation der Chromatinlandschaft und der Transkriptionsregulation und nicht die direkte Hemmung von NUT selbst. Präparate wie CPI-0610 und MS417, die selektiv auf BRD4 abzielen, können zu Veränderungen in der Expression von Genen führen, die durch die BRD4-NUT-Fusion dysreguliert werden. Andere Moleküle, z. B. dBET1, verfolgen einen anderen Ansatz, indem sie den Abbau von BRD4 fördern und damit das Protein aus der Transkriptionsmaschinerie entfernen, die es mit NUT bildet. In ähnlicher Weise bietet die selektive Hemmung der BD2-Domäne von BRD4 durch ABBV-744 eine gezieltere Unterbrechung der mit BRD4 zusammenhängenden Transkriptionsdysregulation. Indem sie sich auf die BET-Bromodomänen konzentrieren, zeigen Inhibitoren wie ZBC260 und PLX51107 die Fähigkeit, die Rekrutierung von Transkriptionsregulatoren und infolgedessen die nachgeschalteten Genexpressionsprofile zu verändern. Die chemische Vielfalt dieser Inhibitoren, einschließlich niedermolekularer BET-Inhibitoren wie RVX-208 und GSK525762A, spiegelt den dynamischen Ansatz zur Modulation der epigenetischen Leser wider, die die Rolle von NUT beim Chromatinumbau und der Transkriptionskontrolle beeinflussen.