NSUN1 Inhibitoren

Gängige NSUN1 Inhibitors sind unter underem 5-Azacytidine CAS 320-67-2, RG 108 CAS 48208-26-0, 5-Aza-2′-Deoxycytidine CAS 2353-33-5, Sinefungin CAS 58944-73-3 und Aurintricarboxylic Acid CAS 4431-00-9.

Chemische Inhibitoren von NSUN1 behindern über verschiedene Mechanismen dessen katalytische Aktivität, die für die RNA-Methylierung unerlässlich ist. Das Vorhandensein von 5-Azacytidin in der RNA wirkt als starker Inhibitor, indem es in die RNA eingebaut wird und anschließend NSUN1 in einem kovalenten Komplex gefangen hält, der die weitere enzymatische Aktivität behindert. In ähnlicher Weise konkurriert N6-Methyladenosin mit dem natürlichen Substrat von NSUN1, indem es an das aktive Zentrum des Enzyms bindet und dadurch den Zugang zu den eigentlichen Substraten verhindert. Ein weiterer Ansatz ist die Verwendung von Nukleosidanaloga wie Decitabin und Zebularin, die nach dem Einbau in die RNA die RNA-Bindungsstelle von NSUN1 blockieren können, wodurch der Methylierungsprozess unterbrochen wird.

Weitere Inhibitoren wie RG108, Sinefungin und Aurintricarboxylsäure wirken durch direkte oder indirekte Bindung an NSUN1 oder sein Substrat. RG108 ist zwar in erster Linie ein DNA-Methyltransferase-Inhibitor, könnte aber die RNA-Methylierungslandschaft beeinflussen und damit die Aktivität von NSUN1 beeinträchtigen. Sinefungin wirkt als universeller Methyltransferase-Inhibitor, der wahrscheinlich die katalytische Stelle von NSUN1 besetzt und die Substratbindung blockiert. Aurintricarbonsäure hemmt bekanntermaßen verschiedene Nukleinsäureenzyme und könnte NSUN1 durch unspezifische Bindung an sein aktives Zentrum oder RNA-Substrat behindern. Mithramycin A, das an G-C-reiche DNA-Sequenzen bindet, könnte die Transkription von RNA beeinflussen und die Verfügbarkeit von Substraten für NSUN1 zur Methylierung verringern. BIX-01294 und Chaetocin, beides Histon-Methyltransferase-Inhibitoren, könnten eine indirekte Wirkung auf NSUN1 ausüben, indem sie die Chromatinstruktur verändern und so die Transkription der von NSUN1 benötigten RNA-Substrate beeinträchtigen. Schließlich kann Quercetin, ein Kinaseinhibitor, die Aktivität von NSUN1 beeinflussen, indem er die Phosphorylierungszustände verändert, die die Funktion von NSUN1 regulieren, und so seine Aktivität moduliert, ohne direkt an das Enzym oder das RNA-Substrat zu binden.