NSD1 Inhibitoren

Gängige NSD1 Inhibitors sind unter underem GSK126, 9-[5-Deoxy-5-[[cis-3-[2-[6-(1,1-dimethylethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethyl]cyclobutyl](1-methylethyl)amino]-β-D-ribofuranosyl]-9H-purin-6-amine CAS 1380288-87-8, UNC1999 CAS 1431612-23-5, A-196 CAS 1982372-88-2 und SGC707 CAS 1687736-54-4.

NSD1, auch bekannt als Nuclear receptor binding SET domain protein 1, ist eine Histon-Methyltransferase, die durch Methylierung von Histonproteinen eine entscheidende Rolle bei der epigenetischen Regulierung spielt. Eine Dysregulation von NSD1 wird mit verschiedenen Krankheiten, darunter auch Krebs, in Verbindung gebracht. Um NSD1-Inhibitoren zu identifizieren, haben Forscher eine Reihe chemischer Verbindungen untersucht, die auf spezifische epigenetische Mechanismen und Wege zur Modulation der NSD1-Expression abzielen. Eine Klasse von NSD1-Inhibitoren umfasst Verbindungen, die auf Histon-Methyltransferasen oder Demethylasen abzielen. GSK126 zum Beispiel ist ein spezifischer Inhibitor von EZH2, einem Enzym, das an der Histon-Methylierung beteiligt ist. Die Hemmung von EZH2 kann sich indirekt auf NSD1 auswirken, indem sie die Histon-Methylierungsmuster verändert, was zu einer Herunterregulierung der NSD1-Expression durch epigenetische Regulierung führt. In ähnlicher Weise zielen EPZ-5676 und UNC1999 auf andere Histon-Methyltransferasen (DOT1L bzw. G9a) ab, und ihre Hemmung kann die NSD1-Expression ebenfalls durch epigenetische Mechanismen beeinflussen. Chemische Verbindungen wie SGC0946 und 3-Deazaneplanocin A (DZNep) hemmen Histondemethylasen (LSD1 bzw. EZH2). Durch die Hemmung dieser Demethylasen wird NSD1 indirekt moduliert, indem das Gleichgewicht der Histon-Methylierungsmarkierungen beeinflusst wird, was zu einer epigenetischen Regulierung der NSD1-Expression führt.

Eine andere Klasse von NSD1-Inhibitoren sind Bromodomain-Inhibitoren wie JQ1, die auf Proteine wie BRD4 abzielen, die an der Transkriptionsregulation beteiligt sind. Die Hemmung von BRD4 kann sich indirekt auf NSD1 auswirken, indem sie die Chromatin-Zugänglichkeit und die Transkriptionsregulierung am NSD1-Genlocus beeinträchtigt. Darüber hinaus wirken Inhibitoren wie A-196 und ML324 auf bestimmte lysinspezifische Demethylasen (KDM5C bzw. PRMT5). Die Hemmung dieser Demethylasen beeinflusst indirekt die NSD1-Expression, indem sie die Histon-Methylierung oder Arginin-Methylierung von Proteinen beeinträchtigt, was zu einer epigenetischen Regulierung von NSD1 führt. Darüber hinaus zielen Hemmstoffe wie SGC707 und CPI-455 auf die Histondemethylase KDM6A (UTX) bzw. EZH2 ab. Ihre Hemmung kann die NSD1-Expression indirekt durch epigenetische Regulierung beeinflussen. PFI-2 und UNC1215 schließlich sind Inhibitoren der Histon-Methyltransferasen SETD7 bzw. G9a. Die Hemmung dieser Enzyme kann sich indirekt auf die NSD1-Expression auswirken, indem sie die Methylierung von Histonen und anderen Proteinen moduliert, was zu einer epigenetischen Regulierung führt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass NSD1-Inhibitoren eine vielfältige Gruppe von Chemikalien umfassen, die auf spezifische epigenetische Mechanismen und Pfade abzielen, um die NSD1-Expression zu modulieren.