MSH Inhibitoren

Gängige MSH Inhibitors sind unter underem Cisplatin CAS 15663-27-1, Cadmium chloride, anhydrous CAS 10108-64-2, Methyl methanesulfonate CAS 66-27-3, Hydroxyurea CAS 127-07-1 und Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0.

Chemische Inhibitoren von MSH können dessen Fähigkeit, die Integrität des Genoms aufrechtzuerhalten, auf verschiedene Weise beeinträchtigen, indem sie seine Interaktion mit der DNA beeinflussen und die Struktur und Stabilität des Proteins beeinträchtigen. Cisplatin beispielsweise bildet Querverbindungen mit der DNA, die die Bindung von MSH an die DNA direkt verhindern oder die nachfolgenden Schritte im Mismatch-Reparaturprozess stören können. In ähnlicher Weise alkyliert Methylmethansulfonat die DNA, was die Fähigkeit von MSH, Fehlpaarungen zu erkennen und daran zu binden, hemmen kann. Stickstoffmonoxid kann MSH durch Nitrosylierung verändern, wodurch die Funktion des Proteins, insbesondere seine Fähigkeit zur DNA-Bindung, beeinträchtigt wird. Methoxyessigsäure kann durch ihre Metaboliten reaktive Sauerstoffspezies erzeugen, die MSH oxidativ verändern können, wodurch seine Fähigkeit, die Reparatur von DNA-Fehlanpassungen zu erleichtern, beeinträchtigt wird.

Verbindungen wie Cadmiumchlorid stören die Funktion von MSH, indem sie Zinkionen verdrängen, die für die strukturelle Integrität des Proteins wichtig sind, was zu einer Destabilisierung führt. Hydroxyharnstoff hemmt die Ribonukleotid-Reduktase und erschöpft so die Desoxyribonukleotid-Pools, wodurch MSH indirekt beeinträchtigt wird, indem die Verfügbarkeit geeigneter Substrate für die Reparatur eingeschränkt wird. Wirkstoffe wie Bizelesin und Mitomycin C induzieren DNA-Querverbindungen, die MSH durch irreversible Bindung oder durch Überlastung des Reparatursystems sequestrieren können, was zu einer funktionellen Hemmung führt. Etoposid und Doxorubicin führen durch ihre Wechselwirkungen mit der DNA zu einer erhöhten Anzahl von DNA-Brüchen bzw. Interkalationen, die das MSH-System sättigen und den Zugang von MSH-Proteinen zu DNA-Fehlpaarungen blockieren können. Schließlich bildet Chloracetaldehyd DNA-Addukte, die MSH entweder direkt verändern oder seine Bindung an die DNA behindern können, wodurch seine Funktion im DNA-Mismatch-Reparaturweg gehemmt wird.