MMR2 Inhibitoren

Koffein hemmt die Phosphodiesterase (PDE), was zu einem Anstieg der intrazellulären zyklischen AMP-Spiegel (cAMP) führt. Erhöhtes cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die MMR2 phosphorylieren und dadurch hemmen kann, da die Phosphorylierung die Aktivität von DNA-Reparaturproteinen regulieren kann, einschließlich derer, die an der Mismatch-Reparatur beteiligt sind.

Olaparib ist ein PARP-Inhibitor, der die Reparatur von Einzelstrang-DNA-Brüchen blockiert, was zu Doppelstrangbrüchen führt, die den Reparaturweg der homologen Rekombination erfordern. MMR2 wird indirekt gehemmt, da die Anhäufung von nicht reparierten DNA-Schäden zu einem Stillstand des Zellzyklus führt und die für die Reparaturfunktion von MMR2 erforderlichen zellulären Ressourcen erschöpfen kann.

Etoposid stabilisiert den DNA-Topoisomerase-II-Komplex, nachdem dieser die DNA-Kette für die Replikation aufgebrochen hat, und verhindert so die erneute Verknüpfung der DNA-Stränge, was zu DNA-Strangbrüchen führt. Dies kann zu einer Überlastung der DNA-Reparaturmaschinerie, einschließlich MMR2, führen und indirekt deren Funktion hemmen, da MMR2 nicht primär für die Reparatur einer übermäßigen Anzahl von Doppelstrangbrüchen verantwortlich ist.

Camptothecin hemmt die DNA-Topoisomerase I und verhindert so die Wiedervernetzung von Einzelstrangbrüchen. Die Anhäufung von Einzelstrangbrüchen kann indirekt MMR2 hemmen, indem die Reparaturmaschinerie von der Mismatch-Reparatur abgezogen wird und die Fähigkeit der Zelle, die genomische Integrität aufrechtzuerhalten, überfordert wird, wodurch die Funktion von Mismatch-Reparaturproteinen wie MMR2 behindert wird.

Methotrexat ist ein Dihydrofolatreduktase-Inhibitor, der durch die Hemmung des Folatstoffwechsels zu einer Verarmung der Nukleotidpools führt. Eine geringere Verfügbarkeit von Nukleotiden kann MMR2 indirekt hemmen, indem es zu einer erhöhten Inzidenz von Fehlpaarungen während der DNA-Replikation kommt, wodurch die Reparaturkapazität von MMR2 gesättigt werden kann.

Cisplatin bildet DNA-Addukte und -Vernetzungen, die von verschiedenen DNA-Reparaturmechanismen erkannt und verarbeitet werden. Die Bildung dieser Addukte kann die Reparaturkapazität von MMR2 binden und erschöpfen, wodurch indirekt seine Fähigkeit zur Reparatur von Fehlpaarungen gehemmt wird, indem das Reparatursystem mit durch Platin verursachten Läsionen überlastet wird.

Mitomycin C bildet Quervernetzungen zwischen DNA-Strängen, die zu einer Überlastung des DNA-Reparatursystems, einschließlich MMR2, führen können. Die umfangreichen DNA-Schäden hemmen indirekt die Funktion von MMR2, indem sie die Aufmerksamkeit des Reparatursystems von der Mismatch-Reparatur auf die Quervernetzungsreparatur lenken.

Aphidicolin ist ein DNA-Polymerase-Inhibitor, insbesondere für die DNA-Polymerase α und δ. Durch die Hemmung der DNA-Replikation kann Aphidicolin zu erhöhtem Replikationsstress und möglicherweise zu erhöhten Raten von DNA-Fehlpaarungen führen. Dieser Stress kann die Reparaturkapazität von MMR2 sättigen und indirekt seine Funktion durch eine Überlastung von Replikationsfehlern, die korrigiert werden müssen, hemmen.

Hydroxyharnstoff hemmt die Ribonukleotidreduktase, was zu einer Erschöpfung der Desoxyribonukleotid-Pools führt, die für die DNA-Synthese und -Reparatur notwendig sind. Diese Erschöpfung kann indirekt MMR2 hemmen, indem die verfügbaren Substrate für DNA-Reparaturprozesse, einschließlich der Mismatch-Reparatur, reduziert werden, wodurch die Funktion von MMR2 beeinträchtigt wird.

5-Fluorouracil wird zu Fluorodesoxyuridinmonophosphat (FdUMP) metabolisiert, das die Thymidylatsynthase hemmt, was zum Tod durch Thyminmangel und einer Zunahme des Uracileinbaus in die DNA führt. Dieser fehlerhafte Einbau kann die Reparaturkapazität von MMR2 sättigen und indirekt seine Funktion hemmen, da MMR2 für die Reparatur von Basenfehlpaarungen wie dem fehlerhaften Einbau von Uracil anstelle von Thymin verantwortlich ist.