MLL Inhibitoren

Gängige MLL Inhibitors sind unter underem 9-[5-Deoxy-5-[[cis-3-[2-[6-(1,1-dimethylethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethyl]cyclobutyl](1-methylethyl)amino]-β-D-ribofuranosyl]-9H-purin-6-amine CAS 1380288-87-8.

MLL-Inhibitoren stellen eine besondere chemische Klasse dar, die in erster Linie aufgrund ihrer einzigartigen Fähigkeit entwickelt wurde, die pathologischen molekularen Prozesse zu stören, die mit der Mixed-Lineage-Leukämie (MLL) verbunden sind, einer Art von Blutkrebs, die durch chromosomale Translokationen unter Beteiligung des MLL-Gens gekennzeichnet ist. Das MLL-Gen kodiert eine Histon-Methyltransferase, die eine zentrale Rolle bei der epigenetischen Regulierung spielt und die für die normale Blutbildung entscheidenden Genexpressionsprogramme steuert. MLL-Genumlagerungen führen jedoch zu chimären Fusionsproteinen, den so genannten MLL-Fusionsproteinen, die ein onkogenes Potenzial besitzen, indem sie die Gentranskription abnormal aktivieren und die unkontrollierte Zellvermehrung fördern. MLL-Inhibitoren werden sorgfältig entwickelt, um die abweichenden Aktivitäten dieser Fusionsproteine und die damit verbundene epigenetische Dysregulation zu bekämpfen.

Auf molekularer Ebene nutzen MLL-Inhibitoren eine Vielzahl von Mechanismen, um die Funktion der MLL-Fusionsproteine zu stören. Einige Inhibitoren konzentrieren sich auf die Interaktion zwischen Menin, einem Protein, das mit MLL-Fusionsproteinen zusammenarbeitet, und den Fusionsproteinen selbst. Indem sie an Menin binden oder dessen Verbindung mit den MLL-Fusionsproteinen stören, verhindern diese Inhibitoren die Bildung kritischer Komplexe, die Leukämie auslösen. Eine andere Gruppe von MLL-Inhibitoren zielt auf DOT1L ab, ein Enzym, das die Histon-Methylierung katalysiert und bei MLL-veränderten Leukämien häufig fehlreguliert ist. Diese Wirkstoffe zielen darauf ab, die Interaktion zwischen DOT1L und den MLL-Fusionsproteinen zu behindern und so die abnormen epigenetischen Modifikationen zu stoppen, die für die abnorme Genexpression verantwortlich sind. Darüber hinaus können sich einige Inhibitoren direkt auf die Methyltransferase-Aktivität von MLL1 auswirken, wodurch die epigenetische Landschaft weiter gestört wird. Im Wesentlichen bilden MLL-Inhibitoren eine chemisch vielfältige Klasse von Wirkstoffen mit komplizierten Wirkungsweisen, die alle auf das grundlegende Ziel ausgerichtet sind, die gestörte Genexpression und die unkontrollierte Zellvermehrung einzudämmen.