METTL5 Inhibitoren

Gängige METTL5 Inhibitors sind unter underem Chaetocin CAS 28097-03-2, BIX01294 hydrochloride CAS 1392399-03-9, RG 108 CAS 48208-26-0, 5-Aza-2′-Deoxycytidine CAS 2353-33-5 und Hydralazine-15N4 Hydrochloride.

Chemische Inhibitoren von METTL5 wirken über verschiedene Mechanismen und behindern seine enzymatische Funktion. S-Adenosylhomocystein (SAH) ist ein starker Inhibitor, der als Nebenprodukt von Methylierungsreaktionen entsteht; es konkurriert mit S-Adenosylmethionin (SAM), dem natürlichen Methylspender, und verhindert so die Methylierung durch METTL5. In ähnlicher Weise ahmt Methylthioadenosin (MTA) die Struktur von SAM nach und hemmt damit die Bindung von METTL5 an SAM. Sinomenin und Chaetocin entfalten ihre Wirkung, indem sie an die aktive Stelle von METTL5 binden, wo die Methylierung stattfindet, und diesen Prozess wirksam blockieren. BIX-01294 ist zwar in erster Linie auf andere Methyltransferasen ausgerichtet, kann aber auch METTL5 stören, indem es an seine Substratstelle bindet, was seine enzymatische Aktivität beeinträchtigt.

Andere Inhibitoren wirken, indem sie die Verfügbarkeit oder Wirksamkeit von SAM modulieren. RG108 ist zwar ein DNA-Methyltransferase-Inhibitor, kann aber auch an die aktive Stelle von Protein-Methyltransferasen wie METTL5 binden und so den Zugang zum Substrat behindern. Decitabin und Hydralazin verringern den SAM-Pool, indem sie sich in die DNA einbauen und indirekt die DNA-Methyltransferasen hemmen, was wiederum die Verfügbarkeit von SAM für METTL5 verringert. 3-Deazaneplanocin A (DZNep) erhöht den SAH-Spiegel, indem es dessen Hydrolyse hemmt, was zu einer verstärkten Konkurrenz mit SAM und einer verringerten METTL5-Aktivität führt. Quercetin unterbricht die kinaseabhängige Regulierung, die für die Funktion von METTL5 wesentlich sein könnte, während Anacardinsäure an das aktive Zentrum des Enzyms bindet und so möglicherweise dessen Fähigkeit zur Interaktion mit Substraten verändert. Epigallocatechingallat (EGCG) schließlich kann die Konformation von METTL5 verändern oder mit SAM konkurrieren, wodurch die Methylierungsaktivität des Enzyms behindert wird. Jede dieser Chemikalien hemmt durch ihre unterschiedlichen Wechselwirkungen mit dem aktiven Zentrum von METTL5 oder SAM die Methylierungskapazität des Enzyms.