LET-23 Inhibitoren

Gängige LET-23 Inhibitors sind unter underem Canertinib CAS 267243-28-7, Afatinib-d4 CAS 850140-72-6, U-0126 CAS 109511-58-2, Wortmannin CAS 19545-26-7 und LY 294002 CAS 154447-36-6.

LET-23-Inhibitoren zielen in erster Linie auf den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) ab, da das Protein mit dem menschlichen EGFR homolog ist. Wirkstoffe wie Erlotinib, Gefitinib und AG1478 binden konkurrierend an die ATP-Bindungsstelle und hemmen so LET-23 durch Blockierung seiner Tyrosinkinase-Aktivität. Canertinib und BIBW2992 fügen eine weitere Hemmungsebene hinzu, da sie irreversible kovalente Bindungen mit der Kinasedomäne eingehen und dadurch eine dauerhaftere Unterdrückung von LET-23 bewirken. Einige Inhibitoren, wie U0126, verfolgen einen anderen Ansatz, indem sie den MAPK-Signalweg hemmen. LET-23 interagiert mit SEM-5/GRB2, um diesen Signalweg zu aktivieren, und die Hemmung auf MEK-Ebene führt zu einem Kaskadeneffekt, der den funktionellen Beitrag von LET-23 zu diesem Signalweg abschwächt.

PI3K-Inhibitoren wie Wortmannin und Ly294002 sind von entscheidender Bedeutung für die Unterbrechung des PI3K/AKT-Stoffwechselweges, an dem LET-23 als Upstream beteiligt ist. Durch die Hemmung von PI3K blockieren diese Chemikalien effektiv die Fähigkeit von LET-23, die nachgeschaltete AKT zu aktivieren. Tyrphostin und PP2 sind speziellere Inhibitoren, die auf Proteintyrosinkinasen bzw. Kinasen der Src-Familie abzielen. Tyrphostin hemmt direkt die Tyrosinkinase-Aktivität von LET-23, während PP2 auf SRC-1 abzielt, einen nachgeschalteten Effektor, der die Signale von LET-23 weiterleitet. Zusammen bieten diese Inhibitoren ein breites und doch spezifisches Instrumentarium zur wirksamen Modulation der LET-23-Aktivität.