L-serine dehydratase Inhibitoren

Gängige L-serine dehydratase Inhibitors sind unter underem Hydroxylamine solution CAS 7803-49-8, 3-Mercaptopropionic acid CAS 107-96-0, Phenylhydrazine CAS 100-63-0, Sodium (meta)arsenite CAS 7784-46-5 und Lead(II) Acetate CAS 301-04-2.

Chemische Inhibitoren der L-Serin-Dehydratase können die Funktion des Enzyms durch verschiedene Wirkmechanismen wirksam beeinträchtigen. Hydroxylamin zum Beispiel behindert die katalytische Aktivität der L-Serin-Dehydratase, indem es mit ihrem Cofaktor Pyridoxalphosphat (PLP) reagiert. Diese Reaktion bildet eine Schiffsche Base, die das Enzym daran hindert, die Desaminierung von L-Serin zu katalysieren. Cyanid verfolgt einen anderen Ansatz: Es bindet sich an das Eisen im Eisen-Schwefel-Cluster des Enzyms, das für seine katalytische Funktion wesentlich ist, und hemmt so direkt seine Aktivität. In ähnlicher Weise konkurriert die 3-Mercaptopropionsäure mit dem natürlichen Substrat, indem sie sich an das aktive Zentrum der L-Serin-Dehydratase bindet, den Zugang zum Substrat blockiert und so das Enzym hemmt.

Andere Chemikalien wirken indirekt, aber dennoch spezifisch auf die katalytische Aktivität der L-Serin-Dehydratase. Malonat beispielsweise ist ein kompetitiver Inhibitor der Succinat-Dehydrogenase, eines verwandten Enzyms in diesem Stoffwechselweg. Durch die Hemmung der Succinat-Dehydrogenase erhöht Malonat den Succinatspiegel, was zu einer Produkthemmung der L-Serin-Dehydratase führen kann. Phenylhydrazin bildet einen Hydrazonkomplex mit dem PLP-Cofaktor, einer kritischen Komponente des L-Serin-Dehydratase-Enzymsystems, und verhindert so die normale Funktion des Enzyms. Arsenit und Bleiacetat können sich an Thiolgruppen im Enzym binden und möglicherweise dessen Konformation oder aktives Zentrum verändern, was zu einer Hemmung führt. Natriumfluoracetat wird in Fluorocitrat umgewandelt, das Aconitase hemmt und zur Anhäufung von Citrat führt, das wiederum Enzyme hemmen kann, die im Stoffwechselweg mit Aconitase verbunden sind, darunter die L-Serin-Dehydratase. Zu den weiteren hemmenden Wirkungen gehört die Hemmung der Glutaminsynthetase durch Methioninsulfoximin, was zu einem Anstieg des Ammoniakspiegels führen kann, der die mit dem Stickstoffmetabolismus verbundenen Funktionen der L-Serin-Dehydratase beeinträchtigt. Iodacetat alkyliert die Cysteinreste im Enzym und stört so dessen Aktivität. Kadmiumchlorid kann essenzielle Metallionen in Metalloenzymen ersetzen; im Falle der L-Serin-Dehydratase könnte es das Eisen im Eisen-Schwefel-Cluster verdrängen, was zu einem Aktivitätsverlust führt. Schließlich kann die Fähigkeit von Silbernitrat, sich an elektronenabgebende Gruppen wie Thiole zu binden, zur Inaktivierung thiolhaltiger Enzyme, einschließlich der L-Serin-Dehydratase, führen, indem es sich an wesentliche thiolhaltige Reste bindet und die funktionelle Integrität des Enzyms stört.