Ku Inhibitoren

Gängige Ku Inhibitors sind unter underem Triptolide CAS 38748-32-2, Mithramycin A CAS 18378-89-7, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, 5-Azacytidine CAS 320-67-2 und Siomycin A CAS 12656-09-6.

Ku-Inhibitoren stellen eine Klasse von Verbindungen dar, die speziell auf den Ku-Proteinkomplex abzielen, der eine entscheidende Rolle im NHEJ-Weg (Non-Homologous End Joining) der DNA-Reparatur spielt. Das Ku-Heterodimer, das aus den Untereinheiten Ku70 und Ku80 besteht, erkennt und bindet an DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) und initiiert die Rekrutierung zusätzlicher Proteine, die für die Ligation gebrochener DNA-Enden erforderlich sind. Ku bindet sich mit hoher Affinität an die freien DNA-Enden und bietet eine Plattform für den Zusammenbau der NHEJ-Maschinerie, zu der DNA-PKcs (DNA-abhängige Proteinkinase katalytische Untereinheit), XRCC4 und Ligase IV gehören. Durch die Hemmung des Ku-Komplexes greifen Ku-Inhibitoren effektiv in die frühen Schritte der DSB-Erkennung und -Reparatur ein, was zur Persistenz von DNA-Brüchen führt, die die genomische Instabilität fördern und unter bestimmten Bedingungen möglicherweise zum Zelltod führen können. Diese Inhibitoren wirken im Allgemeinen, indem sie die Bindung von Ku an die DNA unterbrechen oder die Interaktion zwischen den Untereinheiten Ku70 und Ku80 beeinträchtigen und so die Integrität des gesamten NHEJ-Signalwegs beeinträchtigen. Aus chemischer Sicht umfassen Ku-Inhibitoren eine Vielzahl kleiner Moleküle und Verbindungen mit unterschiedlichen Strukturen. Viele dieser Verbindungen besitzen aromatische Anteile oder heterocyclische Kerne, die die Interaktion mit dem Ku-Komplex durch π-π-Stapelung oder Wasserstoffbrückenbindungen erleichtern. Einige Inhibitoren enthalten auch funktionelle Gruppen, die mit den basischen Rückständen in der DNA-Bindungsrille von Ku interagieren und so dessen Fähigkeit, sich mit gebrochenen DNA-Enden zu verbinden, behindern. Die Spezifität und Wirksamkeit dieser Inhibitoren kann je nach ihrer molekularen Konfiguration und Bindungsaffinität zum Ku-Komplex erheblich variieren. Fortgeschrittene Techniken wie das Hochdurchsatz-Screening und strukturbasiertes Design wurden eingesetzt, um diese Verbindungen zu identifizieren und zu optimieren, was zur Entwicklung von Ku-Inhibitoren mit verbesserten Bindungseigenschaften und einer größeren Selektivität für das Ku-Heterodimer gegenüber anderen DNA-bindenden Proteinen führte.