KCNE4 Inhibitoren

Gängige KCNE4 Inhibitors sind unter underem Chromanol 293B CAS 163163-23-3, JNJ 303 CAS 878489-28-2, Clofilium tosylate CAS 92953-10-1 und Azimilide Dihydrochloride CAS 149888-94-8.

Chemische Hemmstoffe von KCNE4 wirken auf die Kaliumkanäle, die durch das Protein moduliert werden, und führen zu einer Verringerung der Leitfähigkeit von Kaliumionen durch die Zellmembran. Chromanol 293B beispielsweise bindet direkt an die KCNE4-assoziierten Kaliumkanäle, zu denen auch die mit KCNQ1 gebildeten Komplexe gehören, und hemmt deren Aktivität. Diese Blockade führt zu einer verminderten Fähigkeit des Kaliums, durch diese Kanäle zu fließen, und hemmt somit die funktionelle Aktivität von KCNE4. In ähnlicher Weise ist HMR-1556 selektiv für KCNQ1/KCNE4-Kanäle und hemmt den Kaliumstrom durch Veränderung des Gating-Mechanismus des Kanals, wodurch die Aktivität des KCNE4-Kanals direkt reduziert wird. JNJ303, ein weiterer potenter Blocker, erreicht die Hemmung durch die Stabilisierung des geschlossenen Zustands der KCNQ1/KCNE4-Kanäle, wodurch die durch KCNE4 ermöglichte Ionenleitfähigkeit wirksam reduziert wird.

Außerdem sind Linopirdin und XE991 selektive Blocker der KV7/KCNQ-Familie von Kaliumkanälen, die KCNE4 modulieren kann. Linopirdin verringert den Einfluss von KCNE4 auf das Membranpotenzial, indem es die Wahrscheinlichkeit verringert, dass sich der Kanal in einem offenen Zustand befindet, während XE991 die Kanalaktivität hemmt, indem es an die offene Kanalkonfiguration bindet und so den Kaliumfluss verhindert. Correolide, ein Naturprodukt, blockiert ebenfalls Kaliumkanäle, indem es an die Kanalpore bindet und dadurch die Ionenleitfähigkeit und die Funktion von KCNE4 hemmt. L-768673 verändert die Aktivierungs- und Inaktivierungskinetik von KCNQ1/KCNE4-Kanälen, was zu einem verminderten KCNE4-vermittelten Kaliumstrom führt. Retigabin kann in hohen Konzentrationen Kaliumkanäle, einschließlich der mit KCNE4 assoziierten Kanäle, nicht-selektiv hemmen, indem es die spannungsempfindliche Domäne des Kanals verändert. Clofilium, Dofetilid, Azimilid und E-4031 sind allesamt Blocker spezifischer Kaliumkanalströme, von denen bekannt ist, dass sie KCNE4 regulieren. Clofilium greift in die Porendomäne des Kanals ein, Dofetilid und E-4031 hemmen selektiv die schnelle Komponente des verzögerten Gleichrichter-Kaliumstroms, und Azimilid blockiert sowohl die schnelle (Ikr) als auch die langsame (Iks) Komponente der kardialen Kaliumkanäle, zu denen KCNE4-Komplexe gehören, und hemmt damit den repolarisierenden Strom, den KCNE4 mitreguliert. Jede dieser Chemikalien reduziert durch Interaktion mit den verschiedenen Domänen des Kanals oder durch Veränderung der Kanalkinetik wirksam die Rolle von KCNE4 bei der Leitung von Kaliumionen.